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免疫原性

免疫原性は、抗原やエピトープなどの特定の物質が、人間や他の動物の体内で免疫応答を引き起こす能力です。言い換えれば、免疫原性は、体液性および/または細胞性免疫応答を誘導する能力です。

望まれる免疫原性と望まれない免疫原性は区別されます：

  • 望まれる免疫原性は、通常、ワクチンに関連しており、抗原（ワクチン）の注射は、生物の保護を目的とする病原体（ウイルス、細菌など）に対する免疫応答を引き起こします。ワクチン開発は複雑な多段階プロセスであり、免疫原性がワクチンの有効性の中心にあります。
  • 望ましくない免疫原性とは、治療抗原（組換えタンパク質、モノクローナル抗体など）に対する生物の免疫反応です。この反応は、治療の治療効果を不活性化し、まれに有害作用を誘発する抗薬物抗体（ADA）の生産につながります。生物療法の課題は、新規タンパク質治療薬の免疫原性の可能性を予測することです。

抗原性免疫原性の効力

タンパク質は多糖類よりもはるかに免疫原性が高いです。 T細胞応答は免疫原性を促進するために必要です。

脂質と核酸は非免疫原性ハプテンであるため、免疫応答を誘発する前にタンパク質や多糖などのエピトープとの結合が必要です。

  • 体液性免疫応答の研究には、タンパク質または多糖類が使用されます。
  • タンパク質のみが細胞性免疫の免疫原として機能します。

タンパク質薬

新規生物製剤を市場に提供するために急いで、開発者は時折、タンパク質の免疫原性に寄与する要因を見落としてきました。さらに、一部の用途では自家またはヒト様タンパク質が驚くほど免疫原性であることが証明されており、免疫寛容に関する仮定も生物製剤設計において慎重に検討する必要があることを示唆しています。

ワクチンの有効性に影響を与えるパラメータの長年にわたる徹底的な研究により、タンパク質治療薬の類似点を引き出すことができます。送達経路、送達媒体、投与計画、凝集、先天性免疫システムの活性化、体液性（B細胞）および細胞性（T細胞）免疫系と相互作用するタンパク質の能力などの要因はすべて、ワクチン免疫原の潜在的な免疫原性に影響を与えますヒトに送達された場合（望ましくない免疫原性決定因子に関連するレビューについては、以下の参考文献を参照）。

ワクチンと同様に、タンパク質治療薬は細胞性および体液性免疫反応を引き起こす可能性があります。抗薬物抗体（ADA）は、薬物の治療効果を中和し、および/または薬物動態を変化させる可能性があります。抗体アイソタイプスイッチングはB依存性抗原の特徴であるため、IgGクラスADAが観察される場合、B細胞は確かにこの免疫応答に関与しています。

ADAが重要な自己タンパク質と交差反応すると、より深刻な有害事象が引き起こされる可能性があります。有害なADA応答の例には、組換えトロンボポエチンへの曝露後の自己免疫性血小板減少症（ITP）、およびエリスロポエチン（Eprex）の特定の製剤に関連した純粋な赤血球形成不全が含まれます。免疫原性の影響は深刻な場合があるため、規制当局は、免疫原性スクリーニングのためのリスクベースのガイドラインを開発しています。

抗原

免疫原性は、抗原の複数の特性の影響を受けます。

  • 系統発生距離
  • 分子サイズ
  • エピトープ密度
  • 化学組成と不均一性
  • タンパク質構造、aa-ポリマー、Glu-Lys、Tyr、Phe
  • 分解性（処理され、T細胞に提示される能力）
  • D-アミノ酸

評価方法

インシリコスクリーニング

T細胞エピトープ含有量は、免疫原性のリスクに寄与する要因の1つであり、in silicoツールを使用して比較的正確に測定できるようになりました。 T細胞エピトープを同定するための免疫情報学アルゴリズムは、現在、より高いリスクと低いリスクのカテゴリーへのタンパク質治療のトリアージに適用されています。

1つのアプローチは、タンパク質配列を重複する9マー（つまり、9アミノ酸）ペプチドフレームに解析し、各フレームが、ほとんどの遺伝的背景を「カバー」する8つの一般的なクラスII HLA対立遺伝子のそれぞれに対する結合能について評価される世界中の人間。タンパク質内の高スコアフレームの密度を計算することにより、タンパク質の全体的な「免疫原性スコア」を推定することができます。さらに、密集した高スコアフレームのサブ領域または潜在的な免疫原性の「クラスター」を特定し、クラスタースコアを計算してコンパイルできます。タンパク質の「免疫原性スコア」が得られ、上記の免疫原性の他の決定要因を考慮すると、タンパク質が免疫応答を引き起こす可能性について十分な情報に基づいた決定を下すことができます。

このアプローチを使用して、新規タンパク質治療薬の臨床免疫原性を計算することができ、その結果、多くのバイオテクノロジー企業は、新しいタンパク質医薬品を開発する前臨床プロセスにインシリコ免疫原性を統合しました。

T細胞エピトープ

エピトープ修飾による脱免疫化は、T細胞刺激の基礎となる要件であるHLA結合の破壊に基づいて免疫原性を低下させるための戦略です。合理的なエピトープ修飾の考えは、腫瘍細胞と病原体が進化して免疫圧を逃れるときに起こる自然のプロセスに根ざしています。細胞腫瘍または病原体の存在。免疫解除されたタンパク質治療薬が現在診療所に入っています。最初の結果は、免疫原性リスクを低減するこのアプローチをサポートしているようです。 in vitro、in vivo、およびex-vivoでの免疫学的可能性を低減するためのエピトープ修飾による脱免疫化には、いくつかの方法があります。

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