免疫特権

人体の特定の部位には免疫特権があり 、炎症性免疫反応を誘発することなく抗原の導入に耐えることができます。組織移植片は通常、身体によって外来抗原として認識され、免疫系によって攻撃されます。ただし、免疫特権部位では、組織移植片は拒絶反応を起こさずに長期間生存できます。免疫学的に特権のあるサイトには以下が含まれます：

• 目
• 胎盤と胎児
• test丸
• 中枢神経系
• 成長期の毛包

免疫特権は、ある程度まで発生するか、関節軟骨で誘発されると考えられています。これはかつて脳も含むと考えられていましたが、CNSの免疫細胞が成人期の神経発生と空間学習能力の維持に寄与することが示されているため、これは今では正しくないことが知られています。

免疫特権は、炎症性免疫反応の潜在的に有害な影響から重要な構造を保護するための進化的適応であると考えられています。脳または眼の炎症は臓器機能の喪失につながり、胎児に対する免疫反応は流産につながります。

医学的には、角膜移植はこれを利用し、膝半月板移植も同様です。

メカニズム

免疫特権領域からの抗原は、異常な方法でT細胞と相互作用することがわかっています。通常は拒否された刺激の耐性を誘発します。免疫特権は、受動的なプロセスではなく能動的なプロセスとして現れました。

特権部位を取り巻く物理的構造は、リンパドレナージの欠如を引き起こし、免疫系が部位に入る能力を制限します。免疫特権の維持に寄与する他の要因には次のものがあります。

• 古典的なMHCクラスIa分子の低発現
• 免疫調節性非古典的、低多型クラスIb MHC分子の発現
• 補体活性化を阻害する表面分子の発現増加
• TGF-βなどの免疫抑制性サイトカインの局所生産
• 神経ペプチドの存在
• Fas発現リンパ系細胞の侵入を制御するFasリガンドの構成的発現。

身体の残りの免疫系から免疫学的に特権のある部位を隔離する性質により、それらは眼の交感神経性眼炎を含む自己免疫疾患または自己免疫疾患の標的になる可能性があります。

免疫学的に特権のあるサイト

眼

免疫細胞の侵入を制限し、免疫抑制を誘発するメカニズムと同様に、眼には、外来抗原の検出に作用する活性な免疫細胞も含まれています。これらの細胞は免疫系と相互作用して、眼に導入された抗原に対する全身性免疫系の応答の異常な抑制を誘導します。これは、前房関連免疫偏差（ACAID）として知られています。

交感神経性眼炎は、眼が全身性免疫系から隔離されることに起因するまれな疾患です。通常、片方の眼の外傷は、マクロファージや樹状細胞などの局所抗原提示細胞（APC）によって認識および捕捉される眼抗原の放出を誘発します。これらのAPCは抗原を局所リンパ節に運び、T細胞とB細胞によってサンプリングされます。全身性免疫系に入ると、これらの抗原は異物として認識され、免疫応答がそれらに対して発生します。結果は、自己タンパク質に対する免疫細胞の感作であり、損傷した眼と損傷していない眼の両方に自己免疫攻撃を引き起こします。

このように、免疫特権のある財産は代わりに目に反する働きをしました。 T細胞は通常、リンパ節を排出する組織に移動すると、その発達中に自己抗原に遭遇します。アネルギーは、自己抗原に結合し、それらを不活性化し、将来的に自己免疫反応を妨げるT細胞で誘導されます。しかし、眼の抗原を物理的に隔離すると、体のT細胞は発生中にいつでもそれらに遭遇することはありません。マウスでの研究では、特定のT細胞に対する眼の自己抗原の提示の欠如が、自己抗原に対する十分な量のアネルギーを誘導できないことが示されています。 （物理的障壁による）抗原提示の欠如は、眼に対する自己反応性免疫細胞の活性化を防止するのに十分ですが、T細胞に十分なアネルギーを誘導できないことは有害な結果をもたらします。免疫系への損傷または偶然の提示の場合、抗原提示および免疫応答は高い率で発生します。

胎盤と胎児

母親の免疫系は、父系遺伝の同種抗原を発現する胎児組織に対する免疫反応を引き起こすことなく、微生物感染から保護することができます。妊娠の免疫学のより良い理解は、流産の理由の発見につながるかもしれません。

調節性T細胞（Treg）は、胎児抗原に対する耐性の維持に重要であると思われます。正常な妊娠中に、Tregの数が増加します。マウスモデルとヒトの両方で、減少したTregの数は胎児の免疫学的拒絶および流産と関連していた。 CD4 + / CD25 + Treg細胞の正常妊娠マウスから流産傾向のある動物への移入を含むマウスでの実験は、流産の予防をもたらしました。これにより、子宮内の免疫特権を維持する上でのこれらの細胞の重要性が確認されました。

胎児の耐性が維持される正確なメカニズムに関しては、多くの理論が存在します。最近の文献では、「耐性分子」を産生する調節性T細胞により、母親と胎児の界面に耐性微小環境が作られることが提案されています。ヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）、白血病抑制因子（LIF）、形質転換成長因子β（TGF-β）およびインターロイキン10（IL-10）を含むこれらの分子はすべて、免疫寛容の誘導に関与しています。 Foxp3とニューロピリンは、それらが同定される調節性T細胞によって発現されるマーカーです。

精巣

精子は免疫原性です。つまり、精巣から体の別の部分に移植されると、自己免疫反応を引き起こします。これは、Lansteiner（1899）およびMetchinikoff（1900）によるラット、マウス、およびモルモットを使用した実験で実証されています。免疫原性またはむしろ抗原性の理由として考えられるのは、精子が中枢性寛容が確立された後、思春期に最初に成熟するためです。したがって、自己免疫反応を防ぐために、この器官にそれらを保護するメカニズムが存在しなければなりません。血液精巣関門は精子の生存に寄与する可能性があります。しかし、精巣免疫学の分野では、（1）精巣網と呼ばれる領域での不完全性、および（2）免疫原性分子の存在により、血液精巣関門が精巣のすべての免疫抑制を説明できないと考えられています。血液精巣関門の外側、精原細胞の表面。セルトリ細胞は、免疫系からの精子の保護に重要な役割を果たします。それらは、血液精巣関門を補完するセルトリ細胞関門を作成します。保護は、隣接する2つのセルトリセル間に現れるタイトジャンクションによって保証されます。精子を保護する可能性が高い別のメカニズムは、精巣での免疫応答の抑制です。

中枢神経系

脳および脊髄を含む中枢神経系（CNS）は、再生能力が限られた敏感なシステムです。その点で、CNS内の「免疫特権」の概念は、かつて炎症を制限する上で重要であると考えられていました。血液脳関門は、CNSの全身性免疫系からの分離を維持する上で重要な役割を果たしますが、血液脳関門の存在は、それ自体では免疫特権を提供しません。 CNS内の免疫特権は、システムの異なるコンパートメント全体で異なり、実質組織または「白質」で最も顕著であると考えられています。

しかし、「免疫特権」臓器システムとしてのCNSの概念は、過去20年にわたって圧倒的に挑戦され、再評価されてきました。現在のデータは、CNS内に常在するCNSマクロファージ（ミクログリアとして知られている）の存在を示すだけでなく、CNSと末梢免疫細胞との活発な相互作用を示唆する幅広い証拠もあります。

一般に、正常な（損傷していない）組織では、抗原提示細胞（樹状細胞）に抗原が取り込まれ、その後リンパ節に輸送されます。あるいは、可溶性抗原はリンパ節に排出されます。対照的に、CNSでは、樹状細胞は髄膜および脈絡叢に存在しますが、正常な実質組織または血管周囲腔に存在するとは考えられていません。したがって、CNSは、局所リンパ節に抗原を送達してT細胞活性化を引き起こす能力が制限されていると考えられています。

CNSには従来のリンパ系はありませんが、CNS組織から頸部リンパ節への抗原の排出が実証されています。 CNS抗原に対するリンパ節で誘発される反応は、B細胞に偏っています。脳脊髄液からの樹状細胞は、頸部リンパ節のB細胞濾胞に移動することがわかっています。 CNSからの抗原に対する応答が体液性応答に偏ることは、より危険な炎症性T細胞応答を回避できることを意味します。

CNSに導入された抗原に対する全身性寛容の誘導は以前に示されています。これは、抗原が体の別の部分に再導入されたときに、T細胞媒介炎症「遅延型過敏症反応」（DTH）が存在しない場合に見られました。この反応は、目のACAIDに似ています。

臨床応用

移植、特に同種移植の免疫特権部位に存在する分子メカニズムを使用する大きな可能性があります。ほぼ100％の症例で拒絶される皮膚同種移植片と比較して、角膜同種移植片は症例の50-90％で長期間生存します。免疫特権同種移植片は、免疫抑制なしでも生存します。これは、異なる組織/臓器レシピエントに日常的に適用されます。研究は、前房関連免疫偏差（ACAID）、房水およびその抗炎症特性の利用と、制御性T細胞（Treg）の誘導が同種移植の生存率の増加につながる可能性があることを示唆しています。

免疫特権の活用の別のオプションは、遺伝子治療です。セルトリ細胞は、糖尿病の生きたマウスでインスリンを産生する研究ですでに使用されています。セルトリ細胞は、組換えレンチウイルスを使用して遺伝子組み換えされ、インスリンを産生し、マウスに移植されました。結果は短期間でしかありませんでしたが、研究チームは、細胞療法で遺伝子組み換えセルトリ細胞を使用できることを確立しました

セルトリ細胞は、免疫抑制機能の実験でも活用されました。それらは、I型糖尿病を治療するためにインスリンを産生する膵島を保護し、育てるために使用されました。セルトリ細胞の開発は、移植された膵島の生存率を著しく増加させました。ただし、臨床試験の一環としてこの方法を人間の薬でテストする前に、さらに実験を行う必要があります。 II型糖尿病および肥満マウスに関する別の研究では、皮下腹部脂肪貯蔵部へのマイクロカプセル化セルトリ細胞の移植により、動物の60％で正常なグルコースレベルが回復しました。

研究の歴史

免疫特権領域の存在は、19世紀後半に認識され、Peter Medawarによって調査されました。この現象の元の説明は、免疫特権部位の周りの物理的障壁により、免疫系からの検出を完全に回避し、免疫系が存在する抗原に反応するのを防ぐことができたというものでした。より最近の調査により、免疫特権部位が免疫系と相互作用する多くの異なるメカニズムが明らかになりました。