ヒドロキシエチル澱粉

特にブランド名の下で販売Voluven ヒドロキシエチルデンプン （HES / HAES）は 、静脈内治療のボリュームエクスパンダとして使用される非イオン性デンプン誘導体、です。重病患者に対するHESの使用は、死亡および腎臓の問題のリスクの増加と関連しています。

HESは一般的な用語であり、平均分子量、モル置換、濃度、C2 / C6比、および最大日用量に従って細分類することができます。欧州医薬品庁は、2013年10月に完了した適応の減少に同意するプロセスを2013年6月に開始しました。EUでの完全撤退のプロセスは2018年に完了する予定です。

医療用途

ヒドロキシエチル澱粉の静脈内溶液は、外傷、手術、またはその他の問題によって引き起こされる重度の失血後のショックを防ぐために使用されます。しかし、他の点滴液と比較して転帰不良のリスクが高いようであり、死亡のリスクを高める可能性があります。

有害な影響

HESはアナフィラキシー様反応を引き起こす可能性があります：過敏症、軽度のインフルエンザ様症状、心拍数の低下、心拍数の上昇、気道の痙攣、および非心原性肺水腫。また、ヘマトクリットの減少と血液凝固の障害にも関連しています。 1リットルの6％溶液（Hespan）は、第VIII因子レベルを50％低下させ、aPTTを延長し、vWFも低下させます。ヘタスターチ投与の凝固効果は、フィブリン塊への直接移動と血清に対する希釈効果です。ヘタスターチは、血小板上の糖タンパク質IIb-IIIaの利用可能性を低下させることにより、血小板機能不全を引き起こす可能性があります。

HES誘導体は、乳酸リンゲル液と比較して、急性腎不全の発生率が高く、腎代替療法の必要性が高く、重症敗血症の場合に単独で使用すると長期生存率が低下することが実証されています。重度の敗血症の人のHES 130kDa / 0.42に対する効果がテストされました。分析では、LRと比較した場合、腎不全の発生率の増加と死亡率の増加が示されました。中分子量のHESソリューションは害を伴う可能性があるため、これらのソリューションを敗血症性ショックの患者に日常的に使用すべきではないことが推奨されています。

2010/11年には、倫理上の理由により、1人の著者に関連する多数の研究論文が撤回されました。これは、この日付以前に作成されたHES製剤に関する臨床ガイドラインに影響する可能性があります。

禁忌

処方情報には、次の禁忌が含まれています。

• この製品は、ヒドロキシエチルデンプンに過敏またはアレルギーのある人には使用しないでください。
• 低血液量に関係のない腎不全患者および透析患者は、体積拡張に使用される高用量のこの製品を避ける必要があります。
• 製剤中に通常の生理食塩水とヒドロキシエチル澱粉を使用することは、ナトリウムまたは塩化物の血中濃度が著しく上昇している人には禁忌です。
• 頭蓋内出血のある患者はこの製品を使用しないでください。

2013年11月25日、HESソリューションのリスクとメリットに関する新しい情報を議論する公開ワークショップに続いて、USFDAは処方情報にブラックボックス警告を追加することを発表しました。

• 敗血症患者を含む重篤な成人患者にはHESソリューションを使用しないでください。
• 既存の腎機能障害のある患者には使用しないでください。
• 腎障害の最初の兆候が現れたら、HESの使用を中止してください。
• 腎代替療法の必要性は、HES投与後90日までに報告されています。すべての患者の腎機能を少なくとも90日間継続して監視します。
• 過剰な出血による心肺バイパスに関連して開心術を受けている患者への使用は避けてください。
• 凝固障害の最初の兆候が現れたら、HESの使用を中止してください。
• 重度の肝疾患の患者にはHES製品を使用しないでください
• HES製品を受けている患者の肝機能を監視します。

安全性の懸念

高分子量HESは、凝固障害、そうpr症、腎毒性、急性腎不全、死亡率に関連しています。一方、低分子量HESはそのような悪影響を示さないようです。しかし、低分子量HESが重大な安全性の懸念を引き起こすことを示唆する人もいます。彼らは、そうでないと結論づけた研究は、「不適切な比較者、短すぎる観察期間、低累積線量および低リスク患者」を含む多くの理由で信頼できないと仮定している。 6Sトライアルの最近の結果は、これらの懸念を裏付けているようです（以下を参照）。

2012年6月に、 ニューイングランドジャーナルオブメディシンに 6S論文が発表され、敗血症におけるヒドロキシエチル澱粉の使用に関する懸念が提起されました。具体的には、著者は、ヒドロキシエチルデンプンによる蘇生（リンゲルアセテートとは対照的）により、死亡または末期腎不全のリスクが増加することを示しました。この研究では、製薬会社B.BraunのTetraspan（HES 130 / 0.42）を使用しましたが、出版物のオリジナルバージョンには製品仕様HES 130 / 0.4が含まれていました。類似の製品を製造しているが、仕様がHES 130 / 0.4である製薬会社Fresenius Kabiは、著者のAnders Pernerに対して、製品仕様の誤解を招く訂正を求めて法的措置をとると脅迫しています。アカデミックコミュニティは、企業によるこの種の行動に関する懸念を提起しましたが、フレゼニウスカビは研究の結果を疑いませんでした。

CHEST研究では、7000人の患者を対象にHes130 / 0.40と生理食塩水を比較しました。この研究は、6代よりも病気が少ない患者で実施されました。ただし、死亡率の増加は6秒と同様でした。また、全体的に透析率が大幅に増加しました。クレアチニンの増加により、病態生理学的根拠が確認されました。さらに、患者はより多くの血液製剤を必要とし、肝不全とかゆみが有意に多かった。この研究は2012年10月にNEJMで公開されました。

その結果、2012年11月に欧州規制機関（EMA）は、すべてのHES製品の安全性を評価する公式手順を開始しました。 2012年9月にFDAは、HESの安全性の懸念に対処する公開ワークショップを実施しました。参加者の大多数によると、規制当局が対処する必要があります。 Surviving Sepsis Campaignは、敗血症患者の治療からHESを禁止することを決定しました。

2013年6月14日、欧州規制機関EMAの安全委員会であるPRACは、公式Webサイトで、欧州のすべてのHES製品の販売承認を一時停止することを推奨しています。リスクベネフィット比は、3メガトライアル（VISEP、6S、CHEST）の結果に基づいて負です。どんな患者集団でも臨床的利点は実証できず、特に潜在的な適応を厳しく制限する重要な臓器での製品の長期保管による腎不全の害の十分な証拠がありました。 FDAは6月24日に続いた。MHRAは、リスクが潜在的な利益を上回り、より安全で安価な代替手段が利用可能であるため、6月27日にHES製品をリコールした。

EMAは、2017年12月18日にアドホック専門家会議を開催し、問題のさらなる検討を支援しました。いくつかの試験はまだ完了していませんでしたが、さらに長期のデータがいくつか公開されていました。 2018年1月12日に、PRACは、欧州医薬品庁に医薬品を含むヒドロキシエチル澱粉の販売承認を取り下げることを推奨しました。問題は、一部の使用が制限付きライセンスの外にあるように見えることであり、潜在的に危害の証拠がある実務分野であった。これは、産後出血の使用などの実践分野でWHOガイドライン外で継続している証拠があるため、世界的な問題である可能性があります。この勧告は、2018年1月26日に相互承認および分散手順調整グループ（CMDh）によって採用されました。

今、EU委員会は法的拘束力を持つためにそれを採用する必要があります。

薬物動態

さまざまなタイプのヒドロキシエチル澱粉は、通常、平均分子量、通常約130〜200 kDaで表されます（特定の溶液にはさまざまなサイズの分子があることに留意してください）。およびそれらのモル置換度（デンプン分子上のグルコース単位の割合がヒドロキシエチル単位で修飾されている）、典型的には約0.35〜0.5。ヒドロキシエチル澱粉の溶液はさらに、その濃度を％（すなわち100mlあたりのグラム）で表すことができます。したがって、たとえば、市販のヒドロキシエチル澱粉（Voluven）の1つは、6％HES 130 / 0.4と記述されています。

除去は、モル置換度に依存します。腎臓の閾値（60〜70 kDa）よりも小さい分子は尿中に容易に排泄されますが、大きいもののごく一部は血漿α-アミラーゼによって代謝されてから、分解生成物が腎に排泄されます。しかし、HESは部分的にしか分解および排泄されませんが、大量の代謝は不明のままです。投与されたHESの約3分の1から3分の2は、24時間の尿中排泄では説明できません。 1件の研究では、72時間にわたる累積排泄は投与量の50％でした。 HESは、注入後4ヶ月の血漿およびHES注入後54ヶ月までの皮膚組織で検出可能なままでした。投与されたHESは多様な組織内に大量に蓄積し、数年にわたって持続します。したがって、HESは24時間以上投与しないでください。