ヒストンデアセチラーゼ2

ヒストン脱アセチル化酵素2 （ HDAC2 ）は、ヒトではHDAC2遺伝子によってコードされる酵素です。それは、コアヒストン（H2A、H2B、H3、およびH4）のN末端領域のリジン残基からのアセチル基の除去に関与するヒストン脱アセチル化酵素クラスに属します。このように、それは転写抑制複合体の形成を促進することにより遺伝子発現において重要な役割を果たしており、このため癌治療の重要な標的と考えられています。

HDAC2が属するクラスの機能的役割は慎重に研究されていますが、HDAC2が他のクラスの他のヒストン脱アセチル化酵素と相互作用するメカニズムはまだ解明されていません。 HDAC2は、プロテインキナーゼ2（CK2）とプロテインホスファターゼ1（PP1）によって広く規制されていますが、生化学分析により、規制がより複雑であることが示唆されています（3つの異なるタンパク質複合体におけるHDAC1とHDAC2の共存によって証明されます）。本質的に、HDAC2が調節されるメカニズムは、そのさまざまな相互作用によってまだ不明ですが、p300 / CBP関連因子とHDAC5が関与するメカニズムは、心臓の再プログラミングのコンテキストで提案されています。

一般に、HDAC2は、主要な細胞周期の進行に関与しているため、さまざまな疾患の治療の推定標的と考えられています。具体的には、HDAC2は、心肥大、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性骨髄性白血病（AML）骨肉腫、および胃癌で役割を果たすことが示されています。

構造とメカニズム

HDAC2は、ヒストン脱アセチル化酵素の最初のクラスに属します。 HDAC2の活性部位には、リジン基質のカルボニル基と水分子に配位したZn2 +金属イオンが含まれています。金属イオンは、配位した水分子によるカルボニル基の求核攻撃を促進し、四面体中間体の形成をもたらします。この中間体は、最終的に崩壊してリジン残基の脱アセチル化が起こるまで、水素結合相互作用と金属配位により一時的に安定化されます。

HDAC2の活性部位は、表面から触媒中心につながる親油性チューブと、ほとんどが水分子を含む「フットポケット」で構成されています。アクティブサイトは、Gly154、Phe155、His183、Phe210、およびLeu276に接続されています。フットポケットは、Tyr29、Met35、Phe114、およびLeu144に接続されています。

関数

この遺伝子産物は、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリーに属します。ヒストン脱アセチル化酵素は、大きな多タンパク質複合体の形成を介して作用し、コアヒストン（H2A、H2B、H3、およびH4）のN末端領域のリジン残基の脱アセチル化を担います。このタンパク質は、哺乳類の亜鉛フィンガー転写因子であるYY1を含む多くの異なるタンパク質と結合することにより、転写抑制因子複合体も形成します。したがって、それは転写調節、細胞周期の進行および発達イベントにおいて重要な役割を果たす。

病気の関連性

心臓肥大

HDAC2は、心肥大の調節経路で役割を果たすことが示されています。 HDAC2の欠損は、肥大刺激にさらされた心臓の心肥大を緩和することが示されました。ただし、不活化グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ（Gsk3ベータ）とHDAC2トランスジェニックマウスでは、より高い頻度で肥大が観察されました。活性化されたGsk3beta酵素とHDAC2欠乏症のマウスでは、肥大性刺激に対する感受性が高い割合で観察されました。結果は、HDAC2とGSk3betaの規制上の役割を示唆しています。

一般的なコンセンサスは満たされていませんが、HDAC2が肥大ストレスに応答するメカニズムが提案されています。 1つの提案されたメカニズムは、HDAC2のカゼインキナーゼ依存性リン酸化を示しますが、より最近のメカニズムは、p300 / CBP関連因子およびHDAC5によって調節されるアセチル化を示します。

アルツハイマー病

アルツハイマー病の患者では、神経遺伝子の発現が低下することがわかっています。さらに、最近の研究では、チロシンリン酸化によるc-Ablを介したHDAC2の阻害により、アルツハイマー病のマウスの認知障害および行動障害が防止されることが明らかになりました。この研究の結果は、アルツハイマー病患者の遺伝子発現のシグナル伝達経路におけるc-AblとHDAC2の役割を裏付けています。現在、アルツハイマー病の治療のためにHDAC2阻害剤を合成する取り組みは、1つの水素結合アクセプター、1つの水素結合ドナー、2つの芳香環という4つの特徴を持つファーマコフォアに基づいています。

パーキンソン病

HDAC阻害剤は、パーキンソン病などの神経変性疾患の潜在的な治療薬とみなされてきました。パーキンソン病は、通常、脳の黒質のミクログリアタンパク質の数の増加を伴います。生体内の証拠は、ミクログリアタンパク質の数とHDAC2の上方制御との相関関係を示しています。したがって、HDAC2阻害剤は、脳内のニューロンのミクログリア開始ドーパミン作動性損失の治療に有効であると考えられています。

がん治療

骨肉腫、胃癌、急性骨髄性白血病などのさまざまな形態の癌におけるHDAC2の役割が研究されています。現在の研究は、HDAC2のアップレギュレーションを減少させる阻害剤の作成に焦点を当てています。

相互作用

ヒストンデアセチラーゼ2は以下と相互作用することが示されています：