ヘファエスチン

またHEPHとして知らHephaestinは 、ヒトでHEPH遺伝子によってコードされるタンパク質です。

関数

ヘファエスチンは、鉄およびおそらく銅の代謝と恒常性に関与しています。これは、腸の腸細胞から循環系への食事性鉄の輸送に関与する膜貫通銅依存性フェロキシダーゼです。ヘファエスチンの最高の発現は小腸で見られます。絨毛の腸細胞（鉄の吸収が起こる場所）に限られ、陰窩細胞にはほとんど存在しません。ヘファエスチンは、鉄（II）状態のFe 2+を鉄（III）状態のFe 3+に変換し、基底外側の鉄輸送体であるフェロポーチン1との協同で鉄排出を媒介する可能性が最も高い。結腸、脾臓、腎臓、乳房、胎盤、および骨の小柱細胞でヘファエスチンが検出される程度は少ないが、これらの組織におけるヘファエスチンの役割は確立されていない。ヘファエスチンは、銅の解毒と貯蔵に関与する血清デヒドロゲナーゼタンパク質であるセルロプラスミンと相同性を示します。

ヘファエスチンは、1158アミノ酸の前駆体から形成される1135アミノ酸のタンパク質で、130.4 kDaです。モノマーごとに6つの銅イオンを結合すると予測されています。

発見

ヘファエスチンは、1999年にカリフォルニア大学バークレー校のクリストファーD.ヴァルプ博士によって最初に同定されました。彼らは、ギリシャの金属加工の神であるヘファイストスにちなんで新しいタンパク質を命名しました。

ヘファエスチンについて知られていることの多くは、ネズミの鉄代謝の遺伝性変異体の研究から来ています。このタンパク質は、性関連貧血のマウス、または食餌性鉄の粘膜への取り込みは正常であるが、腸の腸細胞から循環への鉄の輸送が損なわれているslaマウスの研究を通じて発見および同定されました。 slaマウスは、 HEPH遺伝子の部分的な欠失変異を有しており、194アミノ酸が切り捨てられたヘファエスチンタンパク質の発現をもたらします。研究では、この切断されたヘファエスチンタンパク質は、フェロキシダーゼ活性の最小レベルでありながら検出および定量可能なレベルを依然として保持していることを示唆しています。これは、 sla表現型に見られる鉄の流出の減少に代替因子が寄与する可能性を高めます。

元のタンパク質の切り捨てに加えて、鉄欠乏のsla表現型は、ヘファエスチンの細胞内誤局在によっても説明されるかもしれません。野生型ヘファエスチンは、基底外側表面だけでなく、上核区画にも局在しています。対照的に、 slaヘファエスチンは、棘上コンパートメントのみに局在するように見えますが、後者ではほとんど検出されません。基底外側の鉄の輸出を促進するヘファエスチンの確立された機能を考えると、この誤局在は、 slaマウスで観察される逆説的な腸の鉄の蓄積と全身の鉄欠乏を説明するかもしれません。

推定膜貫通ドメインを欠くヒトヘファエスチンは、2005年にDrsによって最初に組換え発現されました。ブリティッシュコロンビア大学のターニャ・グリフィス、グラント・マウク、ロス・マクギリヴレイ。彼らは、組換えヒトヘフェスチン（rhHp）が銅に結合し（誘導結合プラズマ質量分析法により決定）、セルロプラスミンなどの他の青色のマルチ銅オキシダーゼと一致する〜610 nmで最大吸収を示すことを実証しました。基質として硫酸第一鉄アンモニウムを使用することにより、rhHpはFe（II）に対して2.1μMのKmでフェロキシダーゼ活性を有することが示された。

構造

ヘファエスチンは、哺乳類のセルロプラスミン、酵母fet3およびfet5、細菌のアスコルビン酸オキシダーゼなどを含む銅オキシダーゼのファミリーのメンバーです。ヘファエスチンはその血清ホモログであるセルロプラスミンと50％のアミノ酸配列同一性を共有しますが、ヘファエスチンタンパク質はC末端に追加の86アミノ酸を含み、単一の膜貫通ドメインと短い細胞質尾部をコードします。セルロプラスミンの構造と速度論的活性は広く研究されてきましたが、ヘファエスチンはまだ同様のレベルで研究されていません。ヘファエスチンの構造の比較モデルは、セルロプラスミンから確立された結晶学的データを使用して作成されており、これらの研究は、後者の酵素機能に重要な構造的特徴の多くが前者でも保存されていることを示唆しています。特に、これらの共通の特徴には、ジスルフィド結合の形成に関与するシステイン残基、銅の結合に関与するヒスチジン残基、および鉄基質の結合に関与する残基が含まれます。

規制

鉄代謝と恒常性の全体像におけるヘファエスチン発現の調節とタンパク質の役割は、研究の活発な分野のままです。いくつかの研究では、腸内鉄輸送の局所的および全身的制御のメカニズムが示唆されており、そこでは高い食事性鉄摂取量と十分な鉄貯蔵がDMT1、フェロポーチン（Ireg1）およびヘファエスチンタンパク質のダウンレギュレーションをもたらし、腸細胞から循環への鉄吸収を最小限に抑えます。逆に、食事摂取量が少なく、鉄貯蔵量が少ない状態では、DMT1とIreg1およびヘファエスチンのアップレギュレーションが誘導されるため、同時に腸上皮細胞の基底外側表面での鉄の取り込み能力が増加し、頂端の循環に輸出されることが示唆されています表面。

生物学と病気の関連性

ヘファエスチンは、まだ人間の病気に関係していません。しかし、マウスモデルでタンパク質が除去された場合、腸特異的および全身ヘフェスチンノックアウト（KO）株の両方が十二指腸腸細胞に同様に重度の鉄の蓄積を示し、全身性鉄欠乏の指標である小球性、低色素性貧血に苦しみました。 2つの株間で共通の表現型は、腸のヘファエスチンが全身鉄恒常性の維持に重要な役割を果たすことを示唆しています。ただし、両方の系統が実行可能であったため、ヘファエスチンは必須ではなく、これらのマウスを生かしておくための他の代償機構が存在する可能性があります。

腸から循環への鉄の輸送に加えて、フェロキシダーゼはまた、網膜細胞からの鉄の輸出を促進する上で重要な役割を果たすようです。ヘファエスチンまたはセルロプラスミン単独の欠乏は網膜に鉄の蓄積を引き起こすようには見えませんが、マウスモデルで行われた研究は、組み合わせた欠乏が黄斑変性と一致する特徴で、年齢依存性網膜色素上皮および網膜鉄蓄積を引き起こすのに十分であることを示唆していますヘファエスチンは、マウスおよびヒトのRPE（網膜色素上皮）細胞およびrMC-1細胞（ラットミュラーグリア細胞株）で検出され、内部境界膜の隣のミュラー巻末注で最大の発現を示しました。