新生児の溶血性疾患

新生児の 溶血性疾患（胎児および新生児の溶血性疾患とも呼ばれる）、 HDN 、 HDFN 、または胎児 赤芽球症は、IgG分子（抗体の5つの主要なタイプの1つ）母によって生成された胎盤を通過します。これらの抗体の中には、胎児循環中の赤血球上の抗原を攻撃し、細胞を破壊し破壊する（溶血）抗体があります。胎児は網状赤血球増加および貧血を発症する可能性があります。この胎児疾患は軽度から非常に重度の範囲であり、心不全による胎児死（胎児水腫）が発生する可能性があります。疾患が中程度または重度の場合、胎児の血液に多くの赤芽球（未熟な赤血球）が存在するため、これらの形態の疾患は胎児赤芽球症 （または胎児赤芽球症 ）と呼ばれます。

HDFNは、胎児の免疫特権の侵害または妊娠の免疫寛容の他の何らかの形の障害を表します。さまざまなタイプのHDFNは、同種抗原が応答を引き起こすことによって分類されます。発生順に、タイプにはABO、抗RhD、抗RhE、抗Rhc、抗Rhe、抗RhC、多抗原の組み合わせ、および抗ケルが含まれます。

兆候と症状

新生児の溶血性疾患の徴候には、陽性の直接クームス検査（直接凝集検査とも呼ばれます）、コードビリルビン値の上昇、および溶血性貧血が含まれます。この病気の新生児は、好中球減少症や新生児の同種免疫性血小板減少症も発症する可能性があります。溶血はビリルビン値の上昇につながります。出産後、新生児の血液からビリルビンは（胎盤を介して）除去されなくなり、黄undの症状（黄色がかった皮膚および目の白の黄変、または黄）は生後24時間以内に増加します。他の形態の重度の新生児黄undと同様に、新生児が急性または慢性の黄nicを発症する可能性がありますが、HDNにおける黄のリスクは、血球が急速かつ大量に破壊されるため高くなります。イソ免疫は神経毒性の危険因子であり、核黄nicが発生するレベルを低下させることに注意することが重要です。未治療の重度の貧血は、pal白、肝臓および/または脾臓の肥大、全身の腫脹、呼吸困難を伴う高出力の心不全を引き起こす可能性があります。

HDNは、胎児水腫を引き起こす出生前心不全のしばしば重篤な形態である胎児水腫の原因となります。

合併症

HDNの合併症には、核黄,、肝脾腫、発作（肥厚または乾燥）胆汁症候群および/または歯の緑がかった染色、溶血性貧血、過剰なビリルビンによる肝臓の損傷などがあります。同様の状態には、後天性溶血性貧血、先天性トキソプラズマ、先天性梅毒感染症、胆管の先天性閉塞、およびサイトメガロウイルス（CMV）感染症が含まれます。

• 出生時または急速に上昇するビリルビン
• 長期の高ビリルビン血症
• ビリルビン誘発性神経機能障害
• 脳性まひ
• ケルニクテルス
• 好中球減少症
• 血小板減少症
• 溶血性貧血-鉄で治療してはならない
• 遅発性貧血-鉄で治療してはいけません。生後12週間まで持続することができます。

病態生理

抗体は、人体の構造とは異なる抗原に人体がさらされると生成されます。母親が外来抗原にさらされ、胎盤を通過しないIgMとは対照的にIgGを産生する場合、胎児に存在する場合、IgGは抗原を標的とし、子宮内に影響を与え、分娩後も持続する可能性があります女性が特定の抗原に対して敏感になる（すなわち、IgG抗体を産生する）3つの最も一般的なモデルは、出血、輸血、およびABO不適合です。

胎盤を横断する胎児の血液細胞の動きである胎児-母体出血は、流産、子宮外妊娠、出産、妊娠中の胎盤の破裂（しばしば外傷によって引き起こされる）、または妊娠中に行われる医療処置の間に発生する可能性があります子宮壁。その後の妊娠で、胎児に同様の不適合性がある場合、これらの抗体は胎盤を通過して胎児の血流に入り、赤血球に付着して破壊（溶血）する可能性があります。これはHDNの主な原因です。妊娠の75％で胎児と母体の血液がある程度接触し、妊娠の15-50％が免疫感作の可能性のある出血を起こすからです。母体の感作を引き起こすのに必要な胎児の血液の量は、個人の免疫系に依存し、0.1 mLから30 mLの範囲です。

女性は治療的輸血を受けた可能性があります。 ABO血液型システムおよびアカゲザル（Rh）血液型システムのD抗原は、輸血前のルーチンです。出産可能年齢の女性または若い女の子は、感作の可能性を避けるためにRhc陽性血液またはKell1陽性血液を輸血すべきではないという提案がなされていますが、これは輸血サービスのリソースを圧迫します。これらの血液型をスクリーニングするには不経済と見なされます。 HDFNは、他のさまざまな血液型系抗原に対する抗体によっても引き起こされる可能性がありますが、KellとRhが最も頻繁に発生します。

3番目の感作モデルは、血液型Oの女性で発生する可能性があります。環境で広まっているAおよびB抗原に対する免疫応答は、通常、人生の早い段階でIgMまたはIgGの抗Aおよび抗B抗体の産生をもたらします。血液型Oの女性は、タイプAおよびBの女性よりもIgG抗Aおよび抗B抗体を作る傾向があり、これらのIgG抗体は胎盤を通過することができます。不明な理由により、新生児の溶血性疾患を引き起こす可能性のあるIgGタイプのA型およびB型抗原に対する母体抗体の発生率は、観察された「ABO病」の発生率よりも高くなっています。妊娠の約15％にはO型の母親とA型またはB型の子供が関係しています。これらの妊娠のうち、A / B / Oの非互換性による溶血性疾患を引き起こすのはわずか3％です。 AおよびB抗原に対する抗体とは対照的に、アカゲザル抗体は一般に環境抗原への曝露から生成されません。 ABOの不適合性およびRhの不適合性がある場合、抗RBO応答を引き起こす前に抗ABO抗体により胎児の赤血球が母体循環から除去されるため、同種免疫のリスクが低下します。

抗体固有の情報

• Anti-Dは、HDNの唯一の予防可能な形式です。母性のRho-D抗体の産生を妨げるRho-D免疫グロブリン（Rhogam）の1968年の導入以来、抗D HDNの発生率は劇的に減少しました。
• Anti-Cとanti-cは両方とも負のDATを示すことができますが、それでもひどく影響を受けた幼児がいます。間接クームスも実行する必要があります。
• Anti-Mは、重度の影響を受けた乳児では直接クームが陰性に戻る可能性があるため、HDNの存在を除外するための抗原検査も推奨しています。
• 抗ケルは力価に関係なく重度の貧血を引き起こす可能性があります。 Anti-Kellは、赤血球前駆細胞を阻害することにより、骨髄を抑制します。
• キッド抗原は腎臓の内皮細胞にも存在します
• Moran et al。によって行われた1つの研究では、力価が抗Eに対して信頼できないことがわかりました。新生児の溶血性疾患の彼らの最も深刻なケースは力価1：2で発生しました。 Moranは、抗Eを臨床的重要性がほとんどないとして却下することは日常的に賢明ではないと述べています。

診断

HDNの診断は、歴史と検査所見に基づいています。

新生児の血液検査

• 黄undの生化学検査
• 末梢血の形態は網状赤血球の増加を示します。赤芽球（有核赤血球としても知られる）は、中等度から重度の疾患で発生します。
• 直接クームス検査の陽性（胎児子宮内輸血後陰性になる場合がある）

母親の血液検査

• 間接クームス検査陽性

父親の血液検査

• 赤血球抗原の状態

タイプ（血清学により分類）

HDNの種類は、関与する抗原の種類によって分類されます。主な種類は、ABO HDN、Rhesus HDN、Kell HDN、およびその他の抗体です。新生児のABO溶血性疾患は軽度から重度の範囲に及ぶ可能性がありますが、一般的には軽度の病気です。抗Aおよび抗B抗体によって引き起こされる可能性があります。新生児のアカゲザルD溶血性疾患（Rh疾患と呼ばれることが多い）は、重症HDNの最も一般的な形態です。新生児のアカゲザルc溶血性疾患は、軽度から重度の範囲に及ぶことがあります-重度のHDNの3番目に一般的な形態です。新生児のアカゲザルおよびアカゲザルの溶血性疾患はまれです。抗体の組み合わせ、例えば、一緒に発生する抗Rhcと抗RhEは特に重度になる可能性があります。

新生児の抗ケル溶血性疾患は、重度のHDNの2番目に一般的な形態である抗K 1抗体によって最も一般的に引き起こされます。抗K 1関連HDNの症例の半分以上は、複数の輸血によって引き起こされます。他のケル抗原に対する抗体はまれです。

防止

Rho（D）の非互換性の場合、感作を防ぐためにRho（D）免疫グロブリンが投与されます。ただし、他の血液型の非互換性に利用できる同等の免疫療法はありません。

妊娠初期

• IVIG-IVIGは、静脈内免疫グロブリンの略です。過去の喪失、高母体力価、既知の攻撃的な抗体の場合、および宗教が輸血を妨げる場合に使用されます。 IVIGは、IUT単独よりも効果的です。胎児死亡率は、IVIGおよびIUTグループで、IUT単独グループよりも36％減少しました。 IVIGとプラスマフェレーシスを併用することで、IUTの必要性を軽減または排除できます。
• プラスマフェレーシス-プラスマフェレーシスは、直接的な血漿交換と抗体の物理的除去により母体力価を低下させることを目的としています。プラスマフェレーシスとIVIGを一緒に使用することで、以前に水腫性の胎児や胎児の損失がある女性にも使用できます。

妊娠中期から後期

• IUT-子宮内輸血（IUT）は、腹腔内輸血（IPT）または静脈内輸血（IVT）によって行われます。 IPTよりもIVTが優先されます。 IUTは35週間まで行われます。その後、IUTのリスクは出生後輸血のリスクよりも大きくなります。
• ステロイド-胎児の肺を成熟させるために、IUTおよび早期分娩前に母親に時々ステロイドが投与されます。
• フェノバルビタール-胎児の肝臓の成熟を助け、高ビリルビン血症を減らすために、フェノバルビタールが時々母親に与えられます。
• 早期配達-生存可能年齢を過ぎた後はいつでも配達できます。 IUTの故障による緊急出産と、35〜38週間での分娩の誘導が可能です。

アカゲザル陽性の乳児を妊娠しているアカゲザル陰性の母親には、D抗原に対する感作を防ぐために、妊娠28週間、34週間、および出産後48時間以内にRho（D）免疫グロブリン（RhIG、またはRhoGam）が提供されます。母親が免疫反応を起こし、抗D IgGを形成する前に、胎児赤血球をD抗原と結合させることで機能します。 RhIGの分娩前投与の欠点は、母親の検査時に陽性の抗体スクリーニングを引き起こすことであり、抗体産生を引き起こす自然免疫反応と区別することが困難な場合があります。 Rho（D）免疫グロブリンなしでは、同種免疫のリスクは約17％です。適切に投与すれば、リスクは0.1〜0.2％未満に低減します。

出生後テスト

• クームス-出産後の赤ちゃんは、クームス​​の直接テストを行い、乳児の赤血球に付着した抗体を確認します。この検査は、乳児の臍帯血で実行されます。

場合によっては、直接のクームスは負になりますが、重度の致命的なHDNが発生する可能性があります。 anti-C、anti-c、anti-Mの場合、間接クームスを実行する必要があります。 Anti-Mの乳児は、HDNの存在を除外するために抗原検査を受けることも推奨されます。

• Hgb-幼児のヘモグロビンは臍帯血から検査する必要があります。
• 網状赤血球数-乳児が貧血に反応してより多くの赤血球を産生している場合、網状赤血球が増加します。網状赤血球数の増加は、乳児が追加の輸血を必要としないことを意味します。 IUTで治療された乳児および抗ケル由来のHDNで治療された乳児では、低レチックが観察されます。
• 好中球-好中球減少症はHDNの合併症の1つであるため、好中球数を確認する必要があります。
• 血小板-血小板減少症はHDNの合併症の1つであるため、血小板数を確認する必要があります。
• ビリルビンは臍帯血から検査する必要があります。
• フェリチン-HDNの影響を受ける乳児のほとんどは鉄過剰であるため、乳児に鉄を追加する前にフェリチンを投与する必要があります。
• 新生児スクリーニング検査-妊娠中または出生直後のドナー血液の輸血は、新生児スクリーニング検査の結果に影響を与える可能性があります。最後の輸血後10〜12か月待って再検査することをお勧めします。場合によっては、唾液からのDNA検査を使用して、特定の条件を除外できます。

処理

出生後、治療は状態の重症度に依存しますが、温度の安定化とモニタリング、光線療法、適合赤血球の輸血、乳児と母親の両方に適合する血液型との交換輸血、アシドーシスの補正のための重炭酸ナトリウムが含まれますおよび/または補助換気。

• 光線療法-臍帯ビリルビンが3以上の場合、紫外線への暴露（光線療法）が推奨されます。一部の医師は、検査結果を待つ間、より低いレベルでそれを使用します。これにより、抱合されていないビリルビンが抱合型に変換され、乳児にとってはよりクリアになります。
• IVIG-IVIGはHDNの多くの症例の治療に成功しています。アンチDだけでなく、アンチEでも使用されています。 IVIGは、交換輸血の必要性を減らし、光線療法の期間を短縮するために使用できます。 AAPは、「等免疫溶血性疾患では、集中的な光線療法にもかかわらずTSBが上昇している場合、またはTSBレベルが2〜3 mg / dL以内である場合、γ-グロブリンの静脈内投与（0.5〜1 g / kg）を推奨します（34- 51μmol/ L）の交換レベル。必要に応じて、この用量を12時間で繰り返すことができます（エビデンス品質B：利益が害を上回る）。静脈内γグロブリンは、RhおよびABO溶血における交換輸血の必要性を減らすことが示されています疾患。"
• 交換輸血-ビリルビンが米国小児科学会によって提供されたノノグラムの高リスク線または中リスク線に到達したときに交換輸血が使用されます（図4）。 4を超える臍帯ビリルビンは、交換輸血の必要性も示しています。

輸血反応

女性が抗体を持っていると、輸血が必要な場合、将来の輸血反応のリスクが高くなります。このため、彼女は医療警告カードを常に携帯し、すべての医師と救急隊員に抗体の状態を知らせる必要があります。ただし、抗体が存在しないからといって、女性が輸血反応をすることを妨げるわけではありません。

「急性溶血性輸血反応は、免疫介在性または非免疫性介在性のいずれかです。免疫グロブリンM（IgM）抗A、抗B、または抗A、Bによって引き起こされる免疫介在性溶血性輸血反応は、通常、重篤で潜在的に致命的な結果になります補体媒介血管内溶血：IgG、Rh、Kell、Duffy、またはその他の非ABO抗体によって引き起こされる免疫媒介溶血反応は、通常、血管外隔離、輸血赤血球の生存期間の短縮、および比較的軽度の臨床反応をもたらします。免疫溶血が原因で、通常の実験室手順で抗体を検出できない患者で起こることがあります。」

米国での輸血反応の概要については、リファレンスを参照してください。

疫学

2003年、米国におけるRh（D）感作の発生率は、出生1000人あたり6.8人でした。 Rhに適合しない胎児の女性の0.27％が同種免疫を経験しています。

他の動物

新生児の溶血性疾患は、子猫（「退色子猫症候群」として知られる）と子馬で最もよく見られます。子犬でも報告されています。