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造血

造血

造血 (ギリシャ語のαἷμα、「血液」およびποιεῖν「造る」。また、アメリカ英語の造血 。時にはh(a)emopoiesisも )血液細胞成分の形成です。すべての細胞血液成分は、造血幹細胞に由来しています。健康な成人では、末梢循環の定常状態レベルを維持するために、毎日約1011〜1012個の新しい血球が生成されます。

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造血幹細胞(HSC)

造血幹細胞(HSC)は骨(骨髄)の髄質に存在し、さまざまな成熟血液細胞タイプおよび組織のすべてを生じさせる独自の能力を持っています。 HSCは自己再生細胞です:分化すると、娘細胞の少なくとも一部がHSCとして残るため、幹細胞のプールは枯渇しません。この現象は非対称分裂と呼ばれます。 HSCの他の娘(骨髄系およびリンパ系前駆細胞)は、1つまたは複数の特定のタイプの血液細胞の産生につながる他の分化経路のいずれかをたどることができますが、自身を更新することはできません。前駆細胞のプールは異種であり、2つのグループに分けることができます。長期自己更新HSCおよび短期的にのみ一時的に自己更新するHSC。これは、体内の主要な重要なプロセスの1つです。

細胞の種類

すべての血球は3つの系統に分けられます。

  • 赤血球とも呼ばれ、赤血球は酸素運搬細胞です。赤血球は機能的であり、血液中に放出されます。未熟な赤血球である網状赤血球の数は、赤血球生成率の推定値を与えます。
  • リンパ球は適応免疫システムの基礎です。それらは一般的なリンパ系前駆細胞に由来します。リンパ系は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞で構成されています。これはリンパ球産生です。
  • 顆粒球、巨核球およびマクロファージを含む骨髄系の細胞は、一般的な骨髄前駆細胞に由来し、自然免疫や血液凝固などの多様な役割に関与しています。これは骨髄造血です。

顆粒球造血(または顆粒球造血)は、顆粒球であるが髄外成熟を伴うマスト細胞を除き、顆粒球の造血です。

巨核球造血は巨核球の造血です。

用語

1948年から1950年の間に、細胞の命名法と血液疾患および血液形成器官の解明委員会は、血液細胞の命名法に関する報告書を発行しました。開発の初期段階から最終段階まで、用語の概要を以下に示します。

  • 爆風
  • プロサイト
  • cyte
  • メタ細胞
  • 成熟した細胞名

赤血球コロニー形成単位(CFU-E)のルートは「rubri」、顆粒球単球コロニー形成単位(CFU-GM)の場合は「グラニュロ」または「骨髄」および「モノ」、リンパ球コロニー形成単位の場合(CFU-L)は「リンパ」で、巨核球コロニー形成単位(CFU-Meg)は「メガカリョ」です。この用語によると、赤血球形成の段階は、赤芽球、プロルブリサイト、ルブリサイト、メタルブリサイト、および赤血球になります。ただし、現在、次の命名法が最も普及しているようです。

委員会 「リンフォ」 「ルブリ」 「グラニュロ」または「ミエロ」 "モノ" 「メガカリオ」
系統 リンパ系骨髄骨髄骨髄骨髄
CFU CFU-L CFU-GEMM→CFU-E CFU-GEMM→CFU-GM→CFU-G CFU-GEMM→CFU-GM→CFU-M CFU-GEMM→CFU-Meg
処理する リンパ球形成赤血球生成顆粒球造血単球形成血小板新生
爆風 リンパ芽球前赤芽球骨髄芽球モノブラスト巨核芽球
プロサイト 前リンパ球多色性赤血球前骨髄球前単球前巨核球
cyte ノーモブラストエオシノ/好中球/好塩基性骨髄細胞巨核球
メタ細胞 大リンパ球網状赤血球好酸球/好中球/好塩基性メタ骨髄細胞、好酸球/好中球/好塩基性バンド細胞初期の単球 -
成熟した細胞名 小リンパ球赤血球顆粒球(エオシノ/好中球/好塩基球) 単球血小板(血小板)

破骨細胞は、単球/好中球系統の造血細胞、特にCFU-GMからも発生します。

ロケーション

発生中の胚では、血液島と呼ばれる卵黄嚢内の血球の集合体で血液の形成が起こります。発達が進むと、脾臓、肝臓、リンパ節に血液が形成されます。骨髄が発達すると、最終的には生体全体のほとんどの血液細胞を形成する役割を担います。しかし、脾臓、胸腺、リンパ節でリンパ球の成熟、活性化、およびいくらかの増殖が起こります。小児では、造血は大腿骨や脛骨などの長骨の骨髄で起こります。成人では、主に骨盤、頭蓋、脊椎、および胸骨に発生します。

髄外

場合によっては、肝臓、胸腺、脾臓が必要に応じて造血機能を再開することがあります。これは髄外造血と呼ばれます。これらの臓器のサイズが大幅に増加する場合があります。胎児の発達中、骨、したがって骨髄が後から発達するため、肝臓は主要な造血器官として機能します。したがって、肝臓は発達中に肥大します。

成熟

幹細胞は成熟すると、遺伝子発現の変化を受け、それにより細胞型が制限され、特定の細胞型に近づきます(細胞分化)。これらの変化は、多くの場合、細胞表面のタンパク質の存在を監視することで追跡できます。連続して変化するたびに、セルは最終的なセルタイプに近づき、異なるセルタイプになる可能性がさらに制限されます。

細胞運命決定

造血の2つのモデルが提案されています:決定論と確率論。骨髄中の幹細胞およびその他の未分化血液細胞については、一般に決定は造血の決定論理論によって説明され、コロニー刺激因子および造血微小環境の他の因子が特定の細胞分化経路に従う細胞を決定すると述べています。これは、造血を記述する古典的な方法です。 確率 論では、未分化の血液細胞はランダム性によって特定の細胞タイプ分化します。この理論は、幹細胞因子であるSca-1の分布の確率的変動の根底にあるマウス造血前駆細胞の集団内で、細胞分化の変動率を示すグループに集団を細分化する実験によって裏付けられています。たとえば、エリスロポエチン(赤血球分化因子)の影響下で、細胞のサブポピュレーション(Sca-1のレベルによって定義される)は、他のポピュレーションよりも7倍高い割合で赤血球に分化しました。さらに、成長が可能であれば、この亜集団は細胞の元の亜集団を再確立し、これが確率的で可逆的なプロセスであるという理論を支持することが示されました。確率論が重要になる別のレベルは、アポトーシスと自己複製のプロセスです。この場合、造血微小環境は、いくつかの細胞が生き残り、いくつかの細胞がアポトーシスを起こして死ぬことになる。異なる細胞タイプ間のこのバランスを調整することにより、骨髄は最終的に生産される異なる細胞の量を変えることができます。

成長因子

健康な人では赤血球と白血球の生産が非常に正確に規制されており、白血球の生産は感染中に急速に増加します。これらの細胞の増殖と自己再生は成長因子に依存します。自己複製および造血細胞の開発における重要なプレーヤーの1つは、幹細胞因子(SCF)であり、HSCのc-kit受容体に結合します。 SCFの不在は致命的です。インターロイキンIL-2、IL-3、IL-6、IL-7など、増殖と成熟を調節する他の重要な糖タンパク質成長因子があります。コロニー刺激因子(CSF)と呼ばれる他の因子は、特に拘束された細胞の産生を刺激します。 3つのCSFは、顆粒球マクロファージCSF(GM-CSF)、顆粒球CSF(G-CSF)、およびマクロファージCSF(M-CSF)です。これらは顆粒球の形成を刺激し、前駆細胞または最終産物細胞のいずれかで活性です。

エリスロポエチンは、骨髄前駆細胞が赤血球になるために必要です。一方、トロンボポエチンは、骨髄前駆細胞を巨核球(血小板形成細胞)に分化させます。右の図は、サイトカインの例とそれらが生じる分化した血液細胞を示しています。

転写因子

成長因子はシグナル伝達経路を開始し、それが転写因子の活性化につながります。成長因子は、因子の組み合わせと細胞の分化段階に応じて異なる結果を引き出します。例えば、PU.1の長期発現は骨髄性コミットメントをもたらし、PU.1活性の短期誘導は未熟な好酸球の形成をもたらします。最近、造血においてNF-κBなどの転写因子がマイクロRNA(例、miR-125b)によって調節されることが報告されました。

HSCから多能性前駆細胞(MPP)への分化の最初の重要なプレーヤーは、転写因子CCAATエンハンサー結合タンパク質α(C /EBPα)です。 C /EBPαの突然変異は、急性骨髄性白血病に関連しています。この時点から、細胞は、赤血球巨核球系統に沿って分化するか、リンパ系および多能性前駆細胞と呼ばれる共通の前駆細胞を持つリンパ系および骨髄系のいずれかに分化できます。 2つの主要な転写因子があります。赤血球巨核球系統およびGATA-1のPU.1。リンパ系で刺激された多能性前駆細胞になります。

その他の転写因子には、イカロス(B細胞の発達)、Gfi1(Th2の発達を促進し、Th1を阻害)またはIRF8(好塩基球およびマスト細胞)が含まれます。重要なことは、特定の要因が造血の異なる段階で異なる反応を誘発することです。例えば、好中球の発生におけるCEBPαまたは単球および樹状細胞の発生におけるPU.1。プロセスは単方向ではないことに注意することが重要です:分化した細胞は前駆細胞の属性を取り戻すことがあります。

例はPAX5因子であり、これはB細胞の発達に重要であり、リンパ腫に関連しています。驚くべきことに、pax5条件付きノックアウトマウスにより、末梢成熟B細胞が初期の骨髄前駆細胞に脱分化することができました。これらの発見は、転写因子がイニシエーターとしてだけでなく、分化レベルの管理人として機能することを示しています。

転写因子の変異は、急性骨髄性白血病(AML)または急性リンパ芽球性白血病(ALL)のように、血液がんと密接に関連しています。たとえば、イカロスは多くの生物学的イベントのレギュレーターであることが知られています。イカロスのないマウスには、B細胞、ナチュラルキラーおよびT細胞がありません。イカロスには6つのジンクフィンガードメインがあり、4つは保存されたDNA結合ドメインであり、2つは二量体化用です。非常に重要な発見は、異なる亜鉛フィンガーがDNAの異なる場所への結合に関与しており、これがIkarosの多面的効果と癌への異なる関与の理由であるが、主にBCR-Abl患者に関連する突然変異であり、予後不良マーカーであることです。

骨髄系モデル

今から10年間、HSCの成熟は「古典的な」教科書の二分法モデルではなく、骨髄系モデルに従うという証拠が増えています。後者のモデルでは、HSCは最初に共通の骨髄性赤血球前駆細胞(CMEP)と共通のリンパ球前駆細胞(CLP)を生成します。 CLPはTまたはBセルのみを生成します。骨髄系モデルは、HSCが最初にCMEPおよび共通の骨髄リンパ前駆細胞(CMLP)に分岐し、両電位の骨髄T前駆細胞および骨髄B前駆細胞段階を介してTおよびB細胞前駆細胞を生成すると仮定しています。主な違いは、この新しいモデルでは、すべての赤血球、TおよびB系統の枝が骨髄細胞を生成する可能性を保持していることです(TおよびB細胞系統の分離後であっても)。このモデルは、赤血球、TおよびB細胞のプロトタイプ骨髄性HSCの特殊なタイプとしてのアイデアを提案しています。

他の動物

一部の脊椎動物では、腸、脾臓、腎臓など、結合組織のゆるい間質があり、血液の供給が遅い場所であればどこでも造血が起こります。