遺伝子変換

遺伝子変換は、変換イベント後に配列が同一になるように、1つのDNA配列が相同配列を置き換えるプロセスです。遺伝子変換は、同じ遺伝子の一方の対立遺伝子が1つのパラロガスDNA配列が相互に変換することを意味し、別の対立遺伝子、または異所性に取って代わることを意味し、いずれかの対立遺伝子であることができます。

対立遺伝子の変換

ヘテロ接合部位間の相同組換えが塩基対合のミスマッチをもたらす場合、 対立遺伝子の変換は減数分裂中に起こります。この不一致は、細胞機構によって認識および修正され、対立遺伝子の一方が他方に変換されます。これは、生殖細胞内の対立遺伝子の非メンデリア分離を引き起こす可能性があります。

非対立遺伝子/異所性遺伝子変換

組換えは減数分裂中だけでなく、DNA損傷によって引き起こされる二本鎖切断（DSB）の修復メカニズムとしても発生します。これらのDSBは通常、相同染色体ではなく、壊れた二重鎖の姉妹染色分体を使用して修復されるため、対立遺伝子変換は生じません。組換えは、以前の遺伝子重複から生じた異なるゲノム遺伝子座に存在する相同配列（パラロガス配列）間でも発生します。パラログ配列間で発生する遺伝子変換 （ 異所性遺伝子変換 ）は、遺伝子ファミリーの協調的な進化の原因であると推測されます。

機構

一方の対立遺伝子から他方の対立遺伝子への変換は、多くの場合、相同組換え中の塩基ミスマッチ修復によるものです：減数分裂中の4つの染色分体の1つが、配列相同性のために発生する可能性がある別の染色分体と対になる場合、DNA鎖転移が起こり、その後にミスマッチ修復が起こります。これにより、一方の染色体の配列が変更され、もう一方の染色体と同一になる可能性があります。

減数分裂組換えは、二本鎖切断（DSB）の形成を通じて開始されます。次に、切断の5 '末端が分解され、数百ヌクレオチドの長い3'オーバーハングが残ります。これらの3 '一本鎖DNAセグメントの1つは、相同染色体上の相同配列に侵入し、異なる経路を介して修復可能な中間体を形成し、クロスオーバー（CO）または非クロスオーバー（NCO）をもたらします。組換えプロセスのさまざまなステップで、ヘテロ二本鎖DNA（完全に相補的または完全に相補的ではない2つの相同染色体のそれぞれからの一本鎖からなる二本鎖DNA）が形成されます。ヘテロ二本鎖DNAでミスマッチが発生すると、1つの鎖の配列が修復されて完全な相補性で他の鎖に結合し、1つの配列が別の配列に変換されます。この修復プロセスは、図に示すように、2つの代替経路のいずれかに従うことができます。 1つの経路によって、二重ホリデイジャンクション（DHJ）と呼ばれる構造が形成され、DNA鎖の交換が行われます。合成依存鎖アニーリング（SDSA）と呼ばれる他の経路では、情報交換がありますが、物理的な交換はありません。 2つのDNA分子が組換え修復の部位でヘテロ接合である場合、SDSAの間に遺伝子変換が起こります。遺伝子変換は、DHJを含む組換え修復中にも発生する可能性があり、この遺伝子変換は、DHJの両側のDNA二重鎖の物理的組換えに関連している可能性があります。

偏りのある遺伝子変換と不偏の遺伝子変換

バイアス遺伝子変換（BGC）は、遺伝子変換イベントで一方の対立遺伝子が他方よりもドナーになる確率が高い場合に発生します。たとえば、T：Gの不一致が発生すると、T：AのペアよりもC：Gのペアに修正される可能性が高くなります。これにより、その対立遺伝子が次世代に伝わる確率が高くなります。偏りのない遺伝子変換は、両方の可能性が等しい確率で発生することを意味します。

GCバイアス遺伝子変換

GCバイアス遺伝子変換（gBGC）は、組換え中の遺伝子変換によりDNAのGC含有量が増加するプロセスです。 gBGCの証拠は酵母とヒトに存在し、最近では他の真核生物系統で理論がテストされています。分析されたヒトDNAシーケンスでは、クロスオーバー率はGC含有量と正の相関があることがわかっています。組換え率が高いことが知られているヒトのXおよびY染色体の偽常染色体領域（PAR）もGC含量が高い。協調進化を行っている特定の哺乳類の遺伝子（たとえば、リボソームオペロン、tRNA、ヒストン遺伝子）はGCが非常に豊富です。 GC含有量は、比較的ユニークな配列を持つパラロガスなヒストン遺伝子よりも、大きなサブファミリーのメンバーであるパラロガスなヒトおよびマウスのヒストン遺伝子（おそらく協調進化を受けている）で高いことが示されています。ミスマッチ修復プロセスでのGCバイアスの証拠もあります。これは、C→T遷移につながる可能性のあるメチルシトシン脱アミノ化の高率への適応であると考えられます。

ハツカネズミ（ヒト、ラット、およびその他のMus種）に密接に関連する一部の哺乳類のFxyまたはMid1遺伝子は、X染色体の性別関連領域に位置しています。しかし、 ハツカネズミでは、遺伝子の3 '末端が組換えホットスポットであることが知られているX染色体のPAR領域と重なるように最近転座しました。遺伝子のこの部分では、イントロンと同様に3番目のコドン位置でGC含有量と置換率が劇的に増加しましたが、Xリンクされた遺伝子の5 '領域はそうではありません。この効果は組換え率の増加を経験している遺伝子の領域にのみ存在するため、選択的圧力ではなくバイアスされた遺伝子変換によるものでなければなりません。

GC含有量は、ヒトゲノム（40〜80％）で大きく異なりますが、GC含有量が平均して他の地域よりも高いまたは低いゲノムの大きなセクションがあるようです。これらの領域は、必ずしも明確な境界を示しているわけではありませんが、アイソコアとして知られています。 GCリッチアイソコアの存在の1つの可能な説明は、高レベルの組換えを伴う領域でのGCバイアス遺伝子変換により進化したことです。

進化的重要性

組換えの適応機能

遺伝子変換の研究は、減数分裂組換えの適応機能の理解に貢献しています。減数分裂の4つの産物のうち、対立遺伝子ペア（Aa）の通常の分離パターンは2A：2aです。まれな遺伝子変換イベントの検出（例、個々の減数分裂中の3：1または1：3分離パターン）は、交差または非交差染色体につながる組換えの代替経路の洞察を提供します。遺伝子変換イベントは、「A」および「a」対立遺伝子が分子組換えイベントの正確な位置の近くにある場合に発生すると考えられています。したがって、遺伝子変換イベントが、即時変換イベントに隣接しているが外部の染色体領域のクロスオーバーまたは非クロスオーバーに関連付けられている頻度を測定することができます。さまざまな菌類における遺伝子変換の多くの研究（このような研究に特に適しています）が実施されており、これらの研究の結果はホワイトハウスによってレビューされています。このレビューから明らかなように、ほとんどの遺伝子変換イベントは外部マーカー交換と関連していません。したがって、研究されたいくつかの異なる菌類のほとんどの遺伝子変換イベントは、外部マーカーの非クロスオーバーに関連しています。非クロスオーバー遺伝子変換イベントは、主に合成依存性鎖アニーリング（SDSA）によって生成されます。このプロセスには、変換イベントの部位にある2つの関与する相同染色体間の情報交換が含まれますが、物理的なDNA交換は含まれず、遺伝的変異はほとんど生じません。したがって、新しい遺伝的変異または物理的交換を生成する適応的利益のみに焦点を当てた減数分裂組換えの適応機能の説明は、減数分裂中の組換えイベントの大部分を説明するには不十分と思われる。ただし、減数分裂組換えイベントの大部分は、配偶子に受け継がれるDNAの損傷を修復するための適応であるという提案によって説明できます。

特に興味深いのは、組換えがDNA修復の適応であるという観点から、有糸分裂細胞の遺伝子変換がUVおよび電離放射線によって増加することを示す酵母の研究です

人間の遺伝病

ヒトの遺伝病の議論では、機能的遺伝子に病原性突然変異を導入する偽遺伝子媒介遺伝子変換は、突然変異のよく知られたメカニズムです。対照的に、偽遺伝子はテンプレートとして機能する可能性があります。進化の過程で、潜在的に有利な機能的ソース遺伝子は、単一のソース遺伝子の複数のコピーから派生しました。疑似遺伝子テンプレートの変更は、有害な影響を持たない限り、最終的に修正される可能性があります。したがって、実際には、偽遺伝子は、新しい組み合わせで機能的遺伝子に移すことができ、選択により作用することができる配列変異体の源として作用することができます。シアル酸に結合するヒト免疫グロブリンであるレクチン11（SIGLEC11）は、進化において重要な役割を果たしているこのような遺伝子変換イベントの例と考えることができます。チンパンジー、ボノボ、ゴリラ、オランウータンのヒトSIGLEC11とその偽遺伝子の相同遺伝子を比較する一方で、5 '上流領域の配列とシアル酸認識ドメインをコードするエクソンの遺伝子変換があったようです。密接に隣接するhSIGLECP16偽遺伝子（Hayakawa et al。、2005）。この出来事に関する3つの証拠は、これをホモ属で非常に進化的に重要な適応的変化として示唆しています。それらには、この遺伝子変換が起こったのはヒトの血統のみであり、脳皮質はヒトの血統で特異的にSIGLEC11の重要な発現を獲得し、チンパンジーの対応物と比較した場合、ヒトの血統での基質結合の変化を示しています。もちろん、ヒトの進化における機能的および適応的変化へのこの偽遺伝子媒介遺伝子変換メカニズムの寄与の頻度はまだ不明であり、これまでほとんど探求されていません。それにもかかわらず、そのようなメカニズムによる積極的に選択的な遺伝的変化の導入は、SIGLEC11の例による検討のために提唱することができます。時には遺伝子ファミリーのいくつかのメンバーへの転位因子の干渉により、それらの間の変動を引き起こし、最終的には、多様性の進化につながる配列類似性の欠如により遺伝子変換の速度を停止することもあります。

ゲノム解析

さまざまなゲノム解析から、二本鎖切断（DSB）は、少なくとも2つの異なるが関連する経路による相同組換えを介して修復できると結論付けられました。主要経路の場合、DSBの両側の相同配列が使用されます。これは、酵母の減数分裂組換えのために最初に提案された保存的DSB修復モデルに類似すると思われます。ここで、非保守的な片側侵入モデルによって仮定されるように、副経路はDSBの片側のみに制限されます。ただし、どちらの場合も、組換えパートナーの配列は完全に保存されます。高度な相同性のおかげで、遺伝子重複後に存在するようになった新しい遺伝子コピーは、不均等なクロスオーバーまたは一方向の遺伝子変換イベントのいずれかになる傾向があります。後者のプロセスでは、アクセプター配列とドナー配列が存在し、アクセプター配列はドナーからコピーされた配列に置き換えられますが、ドナーの配列は変更されません。

相互作用する配列間の効果的な相同性により、遺伝子変換イベントが成功します。さらに、遺伝子変換の頻度はcisの相互作用配列間の距離に反比例し、遺伝子変換の速度は通常、想定される変換された領域の連続した配列領域の長さに直接比例します。クロスオーバーを伴う転換路は、クロスオーバーを伴わない転換路（平均長さ= 55〜290 bp）よりも長い（平均長さ=〜460 bp）ようです。ヒトグロブリン遺伝子の研究では、遺伝子変換イベントまたは分岐移動イベントが、DNA配列の近くに存在する特定のモチーフによって促進または阻害されることが長い間支持されてきました（Papadakis and Patrinos、1999）。遺伝子変換イベントのもう1つの基本的な分類は、遺伝子座（非対立遺伝子とも呼ばれます）および対立遺伝子間遺伝子変換です。シスまたはトランスの非対立遺伝子または遺伝子座間遺伝子変換イベントは、姉妹染色分体または相同染色体上にある非対立遺伝子コピー間で発生し、対立遺伝子間では、遺伝子変換イベントは相同染色体上にある対立遺伝子間で起こります（Chen et al。 （2007）。遺伝子座間遺伝子変換イベントを比較すると、バイアスされた方向性を示すことが頻繁に明らかにされます。例えば、ヒトグロビン遺伝子の場合（Papadakis and Patrinos、1999）など、遺伝子変換方向は相対イベントに参加する遺伝子の発現レベル、「マスター」遺伝子と呼ばれるより高いレベルで発現する遺伝子、「スレーブ」遺伝子と呼ばれるより低い発現でそれを変換します。スレーブ遺伝子のルールは注意して説明する必要があります。実際、遺伝子転写の増加は、ドンとして使用される可能性の増加だけでなく、または、アクセプターとしても。

効果

通常、それぞれの親から遺伝子の異なるコピーを継承した生物は、ヘテロ接合体と呼ばれます。これは一般的に遺伝子型として表されます：Aa（すなわち、バリアント（対立遺伝子） 'A'の1つのコピー、および対立遺伝子 'a'の1つのコピー）。ヘテロ接合体が減数分裂によって配偶子を作成すると、通常、対立遺伝子は複製され、結果として減数分裂の直接産物である4つの細胞で2：2の比率になります。ただし、遺伝子変換では、予想される2A：2a以外の比率が観察されます。Aとaは2つの対立遺伝子です。例は3A：1aおよび1A：3aです。言い換えれば、例えば、3A：1aの場合のように、娘細胞で発現した対立遺伝子の3倍のA対立遺伝子が存在する可能性があります。

医療関連

CYP21A2遺伝子の突然変異をもたらす遺伝子変換は、先天性副腎過形成の一般的な根本的な遺伝的原因です。体細胞遺伝子変換は、網膜の先天性癌である家族性網膜芽細胞腫を引き起こす可能性のあるメカニズムの1つであり、遺伝子変換がハンチントン病の発症に役割を果たす可能性があると理論付けられています。