フリードライヒ運動失調

フリードライヒ運動失調症 （ FRDAまたはFA ）は、歩行困難、腕や脚の感覚喪失、および時間とともに悪化する発話障害を引き起こす常染色体劣性遺伝性疾患です。多くの人々は、肥大型心筋症と呼ばれる心臓病の形態も持っています。症状は通常5〜15歳で始まります。 FRDAと診断されたほとんどの若者は、10代までに杖、歩行器、車椅子などの移動補助具を必要とします。病気が進行すると、人々は視力と聴覚を失います。他の合併症には、脊柱側osis症および真性糖尿病が含まれます。

この状態は、フラタキシンと呼ばれるタンパク質を産生する染色体9のFXN遺伝子の突然変異によって引き起こされます。脊髄の神経組織の変性は、運動失調を引き起こします。特に影響を受けるのは、小脳との接続を介して腕と脚の筋肉運動を誘導するために不可欠な感覚ニューロンです。脊髄は細くなり、神経細胞はミエリン鞘を失います。身体症状、患者の病歴、および遺伝子検査により診断が確認されます。

効果的な治療法は存在しませんが、試験にはいくつかの治療法があります。 FRDAは、心臓病のために平均余命を短くし、一部の人々は60代以上まで生きることができます。

FRDAは、米国の50,000人に1人に影響を及ぼし、最も一般的な遺伝性運動失調です。料金は西ヨーロッパ系の人々で最も高い。この病気の名前は、1860年代に最初に記述したドイツの医師ニコラウス・フリードライヒにちなんで付けられました。

兆候と症状

症状は通常5歳から15歳の間に始まりますが、後期発症FRDAでは25歳以降に発生する可能性があります。協調性と筋力の進行性の喪失は、歩行の喪失と車椅子のフルタイム使用につながります。 FRDAと診断されたほとんどの若者は、10代または20代前半までに杖、歩行器、車椅子などの移動補助具を必要とします。病気は進行性であり、よろめきまたはつまずきの歩行が増加し、頻繁に転倒します。下肢はより深刻に関与しています。長期観察により、多くの人が患者の成人期初期に症状がプラトーに達することが示されています。平均して、10〜15年後、人々は支援なしに立つことも歩くこともできなくなります。しかし、病気の進行はさまざまであり、発症後数十年で歩行できる人もいれば、数年以内に車椅子を必要とする人もいます。

症状には次のものがあります。

91％の人が、心臓肥大（拡張型心筋症まで）、対称肥大、心雑音、心房細動、頻脈（高速心拍数）、肥大型心筋症などの心臓の問題や伝導障害を発症します。
小脳：眼振、速いサッカードの眼球運動、ディスメトリ、協調の喪失（体幹性運動失調および踏みつけ歩行）
視覚障害
聴覚障害
不明瞭なスピーチ
脊椎の異常な湾曲
背柱：振動感覚および固有受容感覚の喪失が発生する
約20％の人々が炭水化物の代謝に苦労し、10％が真性糖尿病を発症します
下位運動ニューロン病変：深部腱反射の欠如
錐体：伸筋足底反応および遠位脱力
手足の筋力低下
高い足底アーチ

遺伝学

FRDAは常染色体劣性疾患で、フラタキシンと呼ばれる重要なタンパク質を産生する染色体9の遺伝子（FXN）に影響を与えます。

96％の場合、変異FXN遺伝子は、両方の対立遺伝子のイントロン1に90-1300のGAAトリヌクレオチドリピート拡張を持っています。この拡大は、エピジェネティックな変化と繰り返しの近くのヘテロクロマチンの形成を引き起こします。より短いGAAリピートの長さは、発症年齢および疾患の重症度と相関しています。ヘテロクロマチンの形成により、遺伝子の転写が減少し、フラタキシンのレベルが低下します。 FDRAの人は、健康な人に5〜35％のフラタキシンが発現する傾向があります。変異体FXN遺伝子のヘテロ接合キャリアのフラタキシンレベルは50％低下しています。ただし、この減少は症状を引き起こすのに十分ではありません。

症例の約4％で、疾患は（ミスセンス、ナンセンス、またはイントロン）点突然変異によって引き起こされ、患者は一方の対立遺伝子の拡大と他方の対立遺伝子の点突然変異を伴うヘテロ接合体です。ミスセンス点突然変異は、より軽い症状を示す場合があります。この診断を決定するには、詳細な遺伝的精密検査が必要です。

点突然変異に応じて、患者は、フラタキシンなし、機能しないフラタキシンまたは中間局在性のフラタキシンで終わる可能性があります。

病態生理

FRDAは、神経系、心臓、膵臓、その他のシステムに影響を与えます。脊髄の神経組織の変性は、運動失調を引き起こします。小脳との接続を介して腕と脚の筋肉の動きを指示するために不可欠な感覚ニューロンは、特に影響を受けます。この病気は主に脊髄と末梢神経に影響を及ぼします。脊髄は細くなり、神経細胞はミエリン鞘を失います。脊髄の直径は、主に後根神経節が小さいため、罹患していない個人の直径よりも小さい。脊髄の運動ニューロンへの影響は、感覚ニューロンよりも少ない。末梢神経では、大きな有髄感覚線維の損失があります。

脳の構造もFRDA、特に小脳の歯状核の影響を受けます。心臓では、FRDA患者はしばしばいくらかの線維症を発症し、時間の経過とともに多くの患者が左心室肥大および左心室の拡張を発症します。

フラタキシン

フラタキシンの正確な役割は不明のままです。フラタキシンは、電子伝達鎖における鉄硫黄タンパク質合成を支援して、細胞内で代謝機能を実行するために必要なエネルギー分子であるアデノシン三リン酸を生成します。フラタキシンは、正常なプロセスを維持するために適切な量の活性酸素種（ROS）を提供することにより、ミトコンドリア内の鉄の移動も調節します。フラタキシン欠乏症の1つの結果はミトコンドリアの鉄過剰であり、これは細胞代謝への影響により多くのタンパク質を損傷します。

フラタキシンがなければ、ミトコンドリアのエネルギーが低下し、過剰な鉄が余分なROSを生成し、さらなる細胞損傷につながります。低いフラタキシンレベルは、ミトコンドリアの電子輸送と機能的なアコニターゼのアセンブリと細胞全体の鉄代謝異常に必要な鉄硫黄クラスターの不十分な生合成をもたらします。

診断

バランスの困難、固有受容の喪失、反射の欠如、および他の神経学的問題の兆候は、身体検査からの一般的な兆候です。

身体検査をサポートする診断テストには、

筋細胞の電気的活動を測定する筋電図（EMG）
神経がインパルスを伝達する速度を測定する神経伝導検査
心電図（ECG）。これは、心臓の電気的活動または拍動パターンをグラフィック表示します
心筋の位置と動きを記録する心エコー図
血糖値とビタミンE値の上昇に対する血液検査
脊柱側osis症のレントゲン写真
他の神経学的状態を除外するための脳および脊髄のMRIおよびCTスキャン
遺伝子検査

その他の診断には、Charcot-Marie-Tooth 1型および2型、ビタミンE欠乏症を伴う運動失調、1型および2型運動失調性運動失調、およびその他の早期発症型運動失調が含まれます。

管理

治療法がないため、理学療法は患者にとって「生き方」です。理学療法士は、姿勢、筋肉の使用、きつい服装、調整不良の車椅子、痛み、感染症などの痙縮を悪化させる機能の特定と回避について、患者と介護者の教育に重要な役割を果たします。

リハビリテーション

理学療法は、ゲインを維持するための集中的な運動調整、バランス、および安定化トレーニングで構成する必要があります。

運動失調性歩行パターンと固有受容の喪失に対処するために、理学療法士は歩行トレーニング中に視覚的なキューイングを使用して、より効率的な歩行パターンを促進することができます。上肢と下肢の機能的使用を維持するために、低強度強化運動を組み込む必要があります。特に患者が車椅子を必要とする場合、体幹と腰の安定化運動は姿勢制御と脊柱側of症の管理に役立ちます。痙攣の管理と奇形の予防を支援するために、ストレッチと筋弛緩のエクササイズを処方することができます。他の目標は、患者のニーズや希望に応じて設定できます。これには、伝達の増加や自立運動の増加が含まれます。筋肉強化;物理的回復力の向上。「安全な落下」戦略。移動補助具の使用方法の学習。体のエネルギー消費を削減する方法を学ぶ。特定の呼吸パターンを開発します。

言語療法が推奨されます。

装置

適切に装着された装具は、正しい姿勢を促進し、通常の関節アライメントをサポートし、歩行中の関節を安定させ、可動域と歩容を改善し、痙縮を軽減し、足の変形と脊柱側osis症を防ぎます。

機能的電気刺激または経皮神経刺激装置は、症状を緩和する場合があります。

運動失調の進行が続くと、可動性と自立のために杖、歩行器、車椅子などの補助器具が必要になる場合があります。スタンディングフレームは、車椅子の長期使用による二次的な合併症の軽減に役立ちます。

薬と手術

心臓の異常は、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル、トランドラプリルなどのACE阻害薬で制御できます。これらは、ベータ遮断薬と併用されることもあります。症候性心不全の患者には、エプレレノンまたはジゴキシンを処方して、心臓の異常を制御し続けることができます。

手術は、異常な筋肉緊張によって引き起こされる奇形を矯正する場合があります。脊椎に挿入されたチタン製のネジとロッドは、脊柱側osis症の進行を予防または遅らせるのに役立ちます。アキレス腱を伸ばす手術は、奇形に苦しむ患者の独立性と可動性を改善することができます。重度の心不全を経験している患者は、自動植込み型除細動器の植込みまたは心臓移植を受けることができます。

予後

すべての患者は、病気の進化の特定の形態を持っています。一般に、診断時に若かった患者、およびGAAトリプレット拡張が長い患者は、より重篤な症状を示す傾向があります。

うっ血性心不全と不整脈は、主な死因です。しかし、それほど重篤でない症状のある患者は、60代以上まで生きることができます。

疫学

FRDAはインドヨーロッパの人口に影響を与えます。東アジア人、サハラ以南のアフリカ人、アメリカ先住民ではまれです。

FRDAは最も一般的な遺伝性運動失調であり、米国では約50,000人に1人が罹患しています。男性と女性は等しく影響を受けます。推定保菌率は1：100です。

ヨーロッパ人の1990-1996年の研究では、発生率は2.8：100,000であると計算されました。後の研究では、100,000人あたり3〜4症例の有病率を推定しました。

FRDAは、ハプログループR1bと同じパターンに従います。ハプログループR1bは、西ヨーロッパで最も頻繁に発生する父方の血統です。 FRDAとHaplogroup R1bは、スペイン北部、アイルランド、フランスでより一般的であり、ロシアとスカンジナビアではまれであり、中央および東ヨーロッパで勾配をたどります。この病気を運んでいる人口は、最後の氷河期にフランコ・カンタブリア地域で人口のボトルネックを経験しました。

脊髄小脳変性症の日本人患者を対象とした研究では、2.4％の割合でFRDAの有病率が1：1,000,000と非常にまれになっていることがわかりました。

歴史

この病態は、1860年代のドイツの病理学者および神経学者であるニコラウス・フリードライヒにちなんで命名されました。 Friedreichは、1863年にハイデルベルク大学で3つの論文に5人の患者を報告しました。 1876年の論文にさらなる観察が登場しました。

フランツ・ファノンは1951年にFRDAで医学論文を書いた。

1984年のカナダの研究では、1634年にニューフランスに到着した共通の祖先カップルの40症例が追跡されました。

FRDAは、1996年に染色体9のGAAリピート拡張に最初にリンクされました。

研究

2019年4月現在、治療薬の最も高度な候補はRTA 408（オマベロキソロンまたはOmav）です。 Reata Pharmaceuticalsは、転写因子Nrf2の活性化を標的とする小分子を開発しました。 Nrf2はFRDA細胞で減少します。

Reataは前臨床試験で、RT408と同社の先行分子がミトコンドリアのエネルギー生産を促進し、ミトコンドリアの数と効率を高めることを示しました。Reataはフェーズ2/3臨床試験を完了しています。この研究、MOXIeは、無作為化されたプラセボ対照のフェーズ2/3試験です。パート1（2017年に終了）は、患者のRTA 408の安全性を評価するための無作為化、プラセボ対照、二重盲検、用量漸増試験でした。この第1フェーズでは、パート2の有効性試験に80〜160 mg /日が有効な用量である可能性も示唆されました。

MOXIeの第2部はまだ進行中で、結果は2020年第1四半期までに予想されます。150mgのオマベロキソンの安全性と有効性を評価する48週間の無作為化プラセボ対照二重盲検試験です。

Retrotopeは、2018年にフェーズ1b / 2aの陽性結果を発表した後、最初の薬剤RT001を進めています。RT001は、リノール酸エチル、多価不飽和脂肪酸（11,11-D2-リノール酸エチル）またはPUFAの重水素化合成ホモログです。 PUFAは、特にミトコンドリアにおいて、脂質膜の主要な成分です。活性酸素種による酸化に対する高い感受性は、水素原子を同位体重水素で置換することにより低下する可能性があります。主要エンドポイントは、安全性、忍容性、薬物動態でした。副次的エンドポイントには、FARS、時限歩行テスト、心肺運動テストが含まれます。この研究は、主要な安全性と忍容性のエンドポイントを満たしました。プラセボと比較したRT001グループのピークワークロードとVO2 maxの改善、および薬物グループの神経学的スケールのプラスの傾向が検出されました。
EPI-743（バチキノン）は、以前Edison Pharmaceuticalsとして知られていたBioElectronによって開発されているA0001に関連する化合物です。 EPI-743はパラベンゾキノンであり、NAD（P）Hデヒドロゲナーゼ（キノン1）（NQO1）酵素を標的としてグルタチオンの生合成を増加させます。グルタチオンは酸化ストレスを制御します。リー症候群などの多くの関連するミトコンドリア病の臨床試験で使用されており、2019年にFRDAの臨床試験が計画されています。
エピカテキンは、Cardero Therapeuticsによって開発されている天然のフラボノイドです。ベッカーの筋ジストロフィーの安全性研究と知見から、CarderoはFRDA患者の公開研究を完了しています。

フラタキシン代替品または安定剤

EPO模倣薬は、エリスロポエチンの経口模倣ペプチド模倣物です。それらは、組織保護エリスロポエチン受容体を活性化するように設計された小分子エリスロポエチン受容体アゴニストです。 STATegicsは、リード化合物を使用した前臨床PK-PD試験を開始する予定です。
ユビキチンの競合。 FRDAのキャリアは無症候性ですが、フラタキシンのレベルが低下しているため、既存のフラタキシンの分解を防ぎ、フラタキシンのレベルを上げるだけで十分かもしれません。 Fratagene Therapeuticsは、フラタキシンを分解する酵素を阻害するRNF126と呼ばれる小分子を開発しています。

FXN遺伝子発現

BNM 290は、Biogen of RepligenのRG2833による買収から生まれた第2世代のHDAC阻害剤です。 HDAC阻害剤は、遺伝子のDNAをしっかりとコイル状に保ち、タンパク質発現を抑制する機能を果たすヒストン脱アセチル化酵素を妨害します。 BioMarinは、2018年に治験薬の申請を行う予定です。
Jupiter Orphan Therapeuticsは、ミトコンドリア機能を改善するためにレスベラトロールを使用しています。 2016年、オーストラリアでは、赤ぶどうの皮に通常見られる修飾化合物のIND対応研究が開始されました。
FXN遺伝子のサイレンシングを解除し、フラタキシンの発現を増加させるためのRNAベースのアプローチ。これは、エピジェネティクスの効果であり、FXN遺伝子の局所的なエピジェネティックなサイレンシングを指示する新しい非コードRNA（ncRNA）を特定する可能性があります。
ニコチンアミド（ビタミンB3）は、前臨床FRDAモデルで効果的であり、忍容性が高いことがわかりました。非盲検の用量漸増試験では、高用量ではフラタキシンの発現が促進されたが、12か月の試験で臨床的利益を確立できなかったことが実証されました。
HIVの治療に使用される抗ウイルス薬であるエトラビリンは、フリードライヒ運動失調症患者に由来する末梢細胞のフラタキシンレベルを高めるための薬物再配置スクリーニングで発見されました。
フマル酸ジメチルは、FA患者由来細胞、マウスモデル、およびヒトのフラタキシンレベルを増加させることが示されています。 DMFで治療された多発性硬化症の患者は、3か月でフラタキシンの発現が85％増加しました。

遺伝子治療

アデノ随伴ウイルスベクターは、2014年にマウスモデルのミトコンドリア心筋症を軽減するために使用されました。
FXN遺伝子のレンチウイルス媒介送達は、フラタキシン発現を増加させ、ヒトおよびマウス線維芽細胞のDNA損傷を防ぐことが示されています。
CRISPR Therapeuticsは、Friedreich's Ataxia Research Allianceから助成金を受け取り、2017年に病気の潜在的な治療法として遺伝子編集を調査しました。

社会と文化

The Cake Eatersは、クリステン・スチュワートがFRDAの若い女性として主演する2007年の独立したドラマ映画です。

アタクシア人は、研究のための資金を調達するために適応型「トライク」で長距離自転車レースを完了するFRDAのアスリートであるカイル・ブライアントの物語を伝えるドキュメンタリーです。

Dynah HaubertはFRDAの弁護士で、ペンシルバニア州障害者権利（DRP）で働いています。彼女は2016年の民主党全国大会でヒラリー・クリントンへの支援と障害を持つアメリカ人を支援する彼女の仕事について話しました。

適応車椅子でキリマンジャロ山をスケーリングすることで知られているFRDAの影響を受けたアスリートのゲラン・ウィリアムズ。

Shobhika KalraはFRDAの活動家であり、2020年までにドバイを完全に車椅子に対応させることを目標に、UAEに1000を超える車椅子用傾斜路の建設を支援しました。