胎児ヘモグロビン

胎児ヘモグロビン 、または胎児ヘモグロビン （ ヘモグロビンF 、 HbF 、またはα2γ2 ）は、子宮の発達の最後の7か月の間のヒト胎児の主要な酸素輸送タンパク質であり、新生児では約2から4か月まで持続します。機能的には、胎児ヘモグロビンは成人ヘモグロビンと最も異なり、成人の形態よりも高い親和性で酸素と結合することができ、発達中の胎児が母親の血流から酸素にアクセスしやすくなります。

新生児では、胎児ヘモグロビンは、出生後約6か月までにほぼ完全に成人ヘモグロビンに置き換わります。ただし、3〜5歳までHbF生産の停止が遅れる可能性のあるサラセミアの場合を除きます。成人では、胎児ヘモグロビン産生を薬理学的に再活性化できます。これは、鎌状赤血球症などの疾患の治療に役立ちます。

概要

酸素化された血液は、母親の子宮の壁に固定されている胎盤から臍静脈を介して胎児に送られます。絨毛膜は母体と胎児の循環の間の障壁として機能するため、母体と胎児の血液が混ざることはありません。母体循環の血液は、両端が開いた細動脈を介して絨毛膜板の絨毛間腔に運ばれ、臍帯毛細血管床を運ぶ絨毛膜絨毛を浸し、母体循環と胎児循環の間でガス交換が行われます。脱酸素化された母体の血液は、開いた端の絨毛間細静脈に流れ込み、母体循環に戻ります。酸素化血液と脱酸素化血液の混合により、絨毛間腔の母体血は動脈血よりも酸素が少なくなります。したがって、胎児のヘモグロビンは、絨毛膜に供給する母体血の比較的低い酸素分圧を補うために、成人のヘモグロビンよりも高い親和性で酸素と結合できなければなりません。

酸素に対する胎児ヘモグロビンの親和性は、成人ヘモグロビンのそれよりもかなり大きい。特に、胎児ヘモグロビンのP50値は成体ヘモグロビンよりも低い（つまり、タンパク質が50％飽和する酸素分圧。低い値は親和性が高いことを示す）。胎児ヘモグロビンのP50は約19 mmHgですが、成人のヘモグロビンは約26.8 mmHgです。成人ヘモグロビンと比較してのpO2 対飽和率をプロットした結果、「酸素飽和曲線」として、胎児ヘモグロビンのために左にシフトされます。

酸素に対するこの大きな親和性は、胎児ヘモグロビンと2,3-ビスホスホグリセリン酸（2,3-BPGまたは2,3-DPG）との相互作用の欠如によって説明されます。成人の赤血球では、この物質は酸素に対するヘモグロビンの親和性を低下させます。 2,3-BPGは胎児赤血球にも存在しますが、成人ヘモグロビンよりも胎児ヘモグロビンとの相互作用の効率は低くなります。これは、2,3-BPGの「結合ポケット」に見られる単一のアミノ酸（残基143）の変化によるものです。ヒスチジンからセリンへと変化し、酸素親和性が高まります。

ヒスチジンは正に帯電し、2,3-BPGの表面に見られる負の電荷と相互作用しますが、セリンは生理的pHで中性に帯電した側鎖を持ち、相互作用はあまりありません。この変化により、2,3-BPGの胎児ヘモグロビンへの結合が少なくなり、その結果、酸素は成人ヘモグロビンよりも高い親和性で結合します。

母親が胎児に酸素を届けるには、胎児ヘモグロビンが胎盤全体の母体の酸素化ヘモグロビンから酸素を抽出する必要があります。胎児ヘモグロビンに必要なより高い酸素親和性は、β（ベータ）サブユニットの代わりにタンパク質サブユニットγ（ガンマ）によって達成されます。 γサブユニットは（成人の）βサブユニットよりも正電荷が少ないため、2,3-BPGは成人ヘモグロビンと比較して、静電気的に胎児ヘモグロビンに結合しません。この低下した親和性により、成人のヘモグロビン（母体ヘモグロビン）が酸素を胎児の血流に容易に移動させることができます。

分布

最初の10〜12週間の発達の後、胎児のヘモグロビンの主要な形態は、胎児ヘモグロビンから胎児ヘモグロビンに切り替わります。出生時、胎児ヘモグロビンは乳児のヘモグロビンの50〜95％を占めます。胎児ヘモグロビン合成が非活性化される一方で、成人ヘモグロビン合成が活性化されるため、これらのレベルは6ヶ月後に低下します。その後すぐに、成人のヘモグロビン（特にヘモグロビンA）は、正常な子供のヘモグロビンの主要な形態として引き継がれます。ただし、HbFは成人の血液でも追跡されています（すべてのヘモグロビンの1％未満）。

特定の遺伝的異常により、成人ヘモグロビン合成への切り替えが失敗し、胎児ヘモグロビンの遺伝的持続性（HPFH）として知られる状態を引き起こす可能性があります。

構造と遺伝学

ヘモグロビンA、ヘモグロビンA2、ヘモグロビンFを含むほとんどのタイプの正常なヘモグロビンは、4つのタンパク質サブユニットと4つのヘム補綴グループで構成される四量体です。成人のヘモグロビンは2つのα（アルファ）および2つのβ（ベータ）サブユニットで構成されていますが、胎児のヘモグロビンは2つのαサブユニットと2つのγ（ガンマ）サブユニットで構成され、一般にα2γ2と表示されます。胎児ヘモグロビンに存在するため、γサブユニットは一般に「胎児」ヘモグロビンサブユニットと呼ばれます。

ヒトでは、ベータサブユニットと同様に、ガンマサブユニットは染色体11にエンコードされています。ガンマサブユニット遺伝子には2つの類似したコピーがあります：136位にグリシンを持つγGと、アラニンを持つγA。アルファサブユニットをコードする遺伝子は16番染色体上にあり、重複して存在しています。

臨床的な意義

鎌状赤血球症の治療

胎児のヘモグロビン産生が出生後にオフになると、正常な子供は成人ヘモグロビン（HbA）の産生を開始します。代わりに、鎌状赤血球症の子供は、ヘモグロビンSと呼ばれるヘモグロビンの欠陥型の生成を開始します。ヘモグロビンSは、凝集してフィラメントを形成し、赤血球の形状を円形から鎌形に変化させます。これらの欠陥のある赤血球は、互いに重なり合って血管を塞ぐ傾向があります。これらは常に血管閉塞性危機と呼ばれ、病気の特徴です。

胎児のヘモグロビンが出生後もヘモグロビンの主要な形態である場合、鎌状赤血球症の患者では痛みを伴うエピソードの数が減少します。ヒドロキシ尿素は胎児ヘモグロビンの産生を促進するため、鎌状赤血球症の治療に使用できます。胎児ヘモグロビンによる疾患の重症度の低下は、ヘモグロビンSも含む赤血球内のヘモグロビン凝集体の形成を阻害する能力に由来します。ヒドロキシ尿素と組換えエリスロポエチンの併用療法は、ヒドロキシ尿素単独での治療ではなく、ヘモグロビンFレベルをさらに高め、HbF含有F細胞の発達を促進します。

胎児ヘモグロビンのCRISPR遺伝子編集

CRISPR編集骨髄細胞の使用をテストする研究は、ボストンのVertex Pharmaceuticalsとマサチューセッツ州ケンブリッジのCRISPR Therapeuticsによって2019年に開始されました。この研究は、鎌状赤血球症患者から骨髄を採取し、残りの骨髄細胞、CRISPRで骨髄細胞を編集して胎児ヘモグロビンの遺伝子を「オン」にし、編集した細胞を患者に注入します。 CRISPR編集細胞が体内で成長することが期待されています。治療が成功した場合、胎児ヘモグロビンのより高い酸素親和性は、鎌状赤血球症の症状を緩和し、薬理学的介入への依存を軽減するはずです。