興奮毒性

神経細胞を殺すプロセス

興奮毒性とは、グルタミン酸などの神経伝達物質による過剰な刺激によって神経細胞が損傷または死滅する病理学的プロセスです。これは、NMDA受容体やAMPA受容体などの興奮性神経伝達物質グルタミン酸受容体（グルタミン酸受容体）がグルタミン酸作動性ストームによって過剰に活性化されると発生します。これらの受容体に結合するNMDAやカイニン酸などの興奮性毒素、および病理学的に高レベルのグルタミン酸は、高レベルのカルシウムイオン（Ca2 +）が細胞に侵入することにより興奮毒性を引き起こす可能性があります。細胞へのCa2 +の流入は、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、カルパインなどのプロテアーゼを含む多くの酵素を活性化します。これらの酵素は、細胞骨格、膜、DNAの成分などの細胞構造を損傷し続けます。

興奮毒性は、脊髄損傷、脳卒中、外傷性脳損傷、難聴（騒音過暴露または耳毒性による）、および多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの中枢神経系の神経変性疾患（CNS）に関与する可能性があります）、パーキンソン病、アルコール依存症またはアルコール禁断症状、特に過敏なベンゾジアゼピン禁断症状、およびハンチントン病。ニューロンの周囲に過剰なグルタミン酸濃度を引き起こす他の一般的な状態は低血糖です。血糖は、NMDAおよびAMPA受容体部位のシナプス間空間からの主要なグルタミン酸除去法です。興奮毒性ショックの人は、決して低血糖症に陥ってはなりません。 NMDAおよびAMPAニューロンの周囲に危険なグルタミン酸が蓄積しないように、興奮毒性ショック中に5％グルコース（デキストロース）IV点滴を患者に投与する必要があります。 5％グルコース（デキストロース）IV点滴が利用できない場合、高レベルのフルクトースが経口投与されます。治療は興奮毒性ショックの急性期にグルタミン酸拮抗薬とともに投与されます。脱水はシナプス間裂溝のグルタミン酸濃度にも影響するため、脱水は避けるべきです。「てんかん重積状態は、シナプス間ニューロンの周囲にグルタミン酸が蓄積することによって引き起こされる可能性もあります」。

歴史

中枢神経系（CNS）に対するグルタミン酸の有害な影響は、1954年に最初に観察されたが、CNSにグルタミン酸を直接適用すると発作活動を引き起こすと述べた日本の科学者、林T.ルーカスとJPニューハウスは、「20-30gmの単回投与は...永久的な悪影響なしに静脈内投与された」ことに気付いた後、1957年に「致死より少し」と言われる皮下投与がニューロンを破壊したことを観察した。新生児マウスの網膜の内層。 1969年、ジョンオルニーは、現象が網膜に限定されず、脳全体に発生することを発見し、興奮毒性という用語を作り出しました。また、細胞死はシナプス後ニューロンに限定され、グルタミン酸アゴニストはグルタミン酸受容体を活性化する効率と同じくらい神経毒性があり、グルタミン酸アンタゴニストは神経毒性を止めることができると評価しました。

病態生理

興奮毒性は、体内で生成された物質（内因性興奮毒素）から発生する可能性があります。グルタミン酸は、脳内の興奮毒素の代表例であり、哺乳動物の中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質でもあります。通常の状態では、グルタミン酸濃度はシナプス間隙で最大1mMまで増加しますが、これはミリ秒の経過とともに急速に減少します。シナプスの裂け目の周囲のグルタミン酸濃度を減らすことができないか、より高いレベルに達すると、ニューロンはアポトーシスと呼ばれるプロセスによって自らを殺します。

この病理学的現象は、脳損傷および脊髄損傷後にも発生する可能性があります。脊髄損傷後数分以内に、損傷部位内の損傷した神経細胞がグルタミン酸を細胞外空間に流出させ、グルタミン酸はシナプス前のグルタミン酸受容体を刺激して追加のグルタミン酸の放出を促進することができます。脳外傷または脳卒中は、血流が減少する虚血を引き起こす可能性があります不十分なレベル。虚血に続いて、細胞外液中にグルタミン酸とアスパラギン酸が蓄積し、細胞死を引き起こします。これは、酸素とグルコースの不足によって悪化します。虚血から生じ、興奮毒性を伴う生化学カスケードは、虚血カスケードと呼ばれます。虚血とグルタミン酸受容体の活性化に起因するイベントのため、脳の代謝率を低下させ（酸素とグルコースの必要性）、グルタミン酸を積極的に除去するために使用されるエネルギーを節約するために、脳損傷患者に深い化学的com睡が誘発される可能性があります。（誘発性com睡の主な目的は、脳代謝ではなく頭蓋内圧を低下させることです）。

細胞外グルタミン酸レベルの増加は、ミエリン鞘およびオリゴデンドロサイト上のCa2 +透過性NMDA受容体の活性化につながり、オリゴデンドロサイトはCa2 +流入およびその後の興奮毒性の影響を受けやすくなります。サイトゾルの過剰なカルシウムの有害な結果の1つは、切断されたカスパーゼプロセッシングを介してアポトーシスを開始することです。サイトゾル中の過剰なカルシウムのもう一つの有害な結果は、ミトコンドリア透過性移行孔の開口部であり、オルガネラがカルシウムを過剰に吸収すると開くミトコンドリア膜の孔です。毛穴が開くと、ミトコンドリアが膨張し、活性酸素種やアポトーシスにつながる可能性のある他のタンパク質が放出される場合があります。毛穴は、ミトコンドリアがより多くのカルシウムを放出する原因にもなります。さらに、アデノシン三リン酸（ATP）の生成が停止する場合があり、ATP合成酵素は実際に生成せずにATPの加水分解を開始する場合があります。

脳の外傷に起因する不適切なATP生産は、特定のイオンの電気化学的勾配を排除する可能性があります。グルタミン酸輸送体は、細胞外空間からグルタミン酸を除去するために、これらのイオン勾配の維持を必要とします。イオン勾配が失われると、グルタミン酸の取り込みが停止するだけでなく、トランスポーターが逆転します。ニューロンおよび星状細胞上のNa +-グルタミン酸トランスポーターは、グルタミン酸の輸送を逆転させ、興奮毒性を誘発できる濃度でグルタミン酸の分泌を開始できます。これにより、グルタミン酸が蓄積し、グルタミン酸受容体の活性化がさらに損なわれます。

分子レベルでは、カルシウム流入が興奮毒性によって誘発されるアポトーシスの原因となる唯一の要因ではありません。最近、グルタミン酸曝露または低酸素/虚血状態の両方によって引き起こされるシナプス外NMDA受容体活性化がCREB（cAMP応答要素結合）タンパク質シャットオフを活性化し、それがミトコンドリア膜電位の損失とアポトーシスを引き起こしたことが注目されています。一方、シナプスNMDA受容体の活性化はCREB経路のみを活性化し、CRNF経路はBDNF（脳由来神経栄養因子）を活性化し、アポトーシスを活性化しません。

外因性興奮毒素

外因性興奮毒素とは、シナプス後細胞にも作用するが、通常は体内には見られない神経毒を指します。これらの毒素は、傷、食物摂取、空中散布などを通じて環境から生物の体内に侵入する可能性があります。一般的な興奮毒素には、AMPAやNMDA受容体などのグルタミン酸受容体でのグルタミン酸の作用を模倣するグルタミン酸類似体が含まれます。

BMAA

L-アラニン誘導体β-メチルアミノ-L-アラニン（BMAA）は、グアムのチャモロ人の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム-認知症複合体（ALS / PDC）に最初に関連した神経毒として長い間同定されてきました。 BMAAの広範な発生は、窒素ストレス下での複雑な反応の結果としてBMAAを生成するシアノバクテリアに起因する可能性があります。研究に続いて、興奮毒性はグルタミン酸アゴニストとして作用し、AMPAおよびNMDA受容体を活性化し、10μMの比較的低濃度でも細胞に損傷を引き起こすBMAAの作用機序であると思われます。その後の制御されないCa 2+の流入は、上記の病態生理につながります。興奮毒素としてのBMAAの役割のさらなる証拠は、BMAKの作用をブロックするMK801のようなNMDAアンタゴニストの能力に根ざしています。より最近では、BMAAがヒトタンパク質のL-セリンの代わりに誤って組み込まれているという証拠が発見されました。 BMAAの毒性に関する研究のかなりの部分がげっ歯類で実施されています。 2016年に発表されたセントキッツのベルベット（Chlorocebus sabaeus）は、apoE4遺伝子（ヒトではアルツハイマー病の危険因子である状態）のホモ接合体であり、経口投与されたベルベットがアルツハイマー病の顕著な組織病理学的特徴を開発したことがわかりましたアミロイドベータプラークおよび神経原線維変化の蓄積を含む疾患。少量のBMAAを与えられた試験のベルベットは、これらの病理学的特徴に相関的な減少があることがわかりました。 BMAAは、死亡したALS / PDC患者の脳組織で検出されていますが、ヒトの神経変性病理をBMAAまで追跡するには、さらなる洞察が必要です。