エリスロポエチン受容体

エリスロポエチン受容体 （ EpoR ）は、ヒトではEPOR遺伝子によってコードされるタンパク質です。 EpoRは、単一の炭水化物鎖を持つ52 kDaのペプチドで、EPO応答細胞の表面に約56〜57 kDaのタンパク質が見られます。サイトカイン受容体ファミリーのメンバーです。 EpoRは、30 kDaのリガンドであるエリスロポエチン（Epo）が結合すると、そのホモ二量体化状態を変化させる二量体として存在します。これらの構造変化は、受容体と事前に関連付けられているJak2キナーゼの自己リン酸化をもたらします（つまり、EpoRは固有のキナーゼ活性を持たず、Jak2活性に依存します）。現在、EpoRの最も確立された機能は、赤血球（赤血球）前駆細胞の増殖とアポトーシスからの救助を促進することです。

作用の機能とメカニズム

EpoRの細胞質ドメインは、Jak2によってリン酸化され、さまざまな細胞内経路活性化因子およびStats（Stat5など）のドッキングサイトとして機能するいくつかのホスホチロシンを含んでいます。 Ras / AKTおよびERK / MAPキナーゼ、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/ AKT経路およびSTAT転写因子の活性化に加えて、ホスホチロシンは、赤血球増加症。一般に、エリスロポエチン受容体の欠損は、赤白血病および家族性赤血球増加症を引き起こす可能性があります。 EpoRに関連するJak2キナーゼの変異は、真性赤血球増加症にもつながります。

赤血球の生存

EpoRの主な役割は、赤血球前駆細胞の増殖を促進し、赤血球前駆細胞を細胞死から救うことです。 EpoRは、転写因子GATA-1とともにJak2-Stat5シグナルを誘導し、生存促進タンパク質Bcl-xLの転写を誘導します。さらに、EpoRは、赤血球生成に悪影響を与える死受容体Fas、Trail、およびTNFaの発現の抑制に関与しています。

現在の証拠に基づいて、Epo / EpoRがin vivoで赤血球前駆細胞の「増殖と分化」を直接引き起こすかどうかはまだ不明ですが、そのような直接的な効果はin vitroの研究に基づいて説明されています。

赤血球分化

赤血球の分化は主に、GATA-1、FOG-1、EKLFなどの赤血球転写因子の存在と誘導、およびPU.1などの骨髄/リンパ系転写因子の抑制に依存していると考えられています。特にベータグロビンなどの赤血球特異的遺伝子の誘導に対するEpoRシグナル伝達の直接的かつ有意な効果は、主にとらえどころのないものでした。 GATA-1はEpoR発現を誘導できることが知られています。次に、EpoRのPI3-K / AKTシグナル伝達経路は、GATA-1活性を増強します。

赤血球細胞周期/増殖

EpoRによる増殖の誘導は、おそらく細胞型に依存します。 EpoRはマイトジェンシグナル伝達経路を活性化し、in vitroの赤白血病細胞株、さまざまな非赤血球細胞、および癌細胞で細胞増殖を引き起こすことが知られています。これまでのところ、EpoRシグナル伝達がin vivoで赤血球前駆細胞の細胞分裂を誘導できること、またはEpoレベルが細胞周期を調節できるかどうかについての十分な証拠はありません。 EpoRシグナル伝達は、BFU-e前駆細胞に依然として増殖効果を及ぼす可能性がありますが、これらの前駆細胞を直接特定、分離、研究することはできません。 CFU-e前駆細胞は、EpoRシグナル伝達ではなく、GATA-1誘導時およびPU.1抑制時に発生的に細胞周期に入ります。後続の分化段階（前赤芽球からオルソクロマチン赤芽球）は、細胞サイズの減少と最終的な核の排除を伴い、その生存のみをEpoRシグナル伝達に依存する可能性があります。さらに、低酸素ストレスでのマクロサイトーシスに関するいくつかのエビデンス（Epoが1000倍に増加する可能性がある）は、赤血球の緊急予備を提供するために、EpoR発現が低い/ない場合に、後期赤血球段階で有糸分裂が実際にスキップされることを示唆していますできるだけ。そのようなデータは、時々状況的ではあるが、Epoに反応して（他の要因ではなく）特異的に増殖する能力が限られていると主張する。合わせて、これらのデータは、赤血球分化におけるEpoRが主に生存因子として機能する可能性があることを示唆していますが、in vivoでの細胞周期に対する影響（例えば、分裂速度とサイクリンおよびCdk阻害剤のレベルの対応する変化）はさらなる研究を待っています。しかし、他の細胞システムでは、EpoRは特定の増殖シグナルを提供する場合があります。

多能性前駆細胞の赤血球系統への関与

系統のコミットメントにおけるEpoRの役割は現在不明です。 EpoR発現は、造血幹細胞コンパートメントまでさかのぼることができます。のEPORシグナル伝達が十分赤芽球の数を生成するために初期の、多分化前駆体における許容 （すなわちのみ生存を誘導する）または有益 （所定の分化経路に前駆体をロックする、すなわちアップレギュレート赤血球マーカー）の役割を果たしているかどうかは不明です。この分野の現在の出版物は、それが主に寛容であることを示唆しています。 BFU-eおよびCFU-e前駆細胞の生成は、EpoまたはEpoRのいずれかでノックアウトされたげっ歯類胚では正常であることが示されました。そのような要件の欠如に対する議論は、Epoまたは低酸素ストレスに反応して、初期赤血球段階、BFU-eおよびCFU-eの数が劇的に増加するということです。しかし、それが有益な信号なのか、それとも許容的な信号なのかは不明です。もう1つのポイントは、EpoRによって活性化されるシグナル伝達経路が他の多くの受容体に共通していることです。 EpoRをプロラクチン受容体に置き換えると、in vitroで赤血球の生存と分化がサポートされます。合わせて、これらのデータは、EpoRのまだ知られていない有益な機能のために、おそらく多能性前駆段階での生存における役割のために、赤血球系統への関与が起こらないことを示唆しています。

Epo Receptor変異に関する動物実験

切り捨てられたEpoRのマウスは生存可能であり、これは、Jak2活性が、ホスホチロシンのドッキング部位を必要とせずに必要な経路を活性化することにより基礎赤血球生成をサポートするのに十分であることを示唆します。 EpoR-H形のEpoRトランケーションには、最初の、そして議論できるものとして、Stat5分子のドッキング部位として機能するが、細胞質尾部の残りを欠く最も重要なチロシン343が含まれています。これらのマウスは、これらのマウスではホスファターゼの動員（したがってシグナル伝達の停止）が異常であるという考えと一致する赤血球生成の上昇を示します。

EpoR-HM受容体はまた、細胞質ドメインの大部分を欠いており、フェニルアラニンに変異したチロシン343を含んでおり、効率的なStat5ドッキングおよび活性化に適していない。これらのマウスは貧血であり、フェニルヒドラジン治療やエリスロポエチン注射などの低酸素ストレスに対する反応が不良です。

EpoRノックアウトマウスには、心臓、脳、および血管系に欠陥があります。これらの欠陥は、赤血球細胞でのみEpo受容体を発現するように設計されたマウスが正常に発達するため、RBC形成のブロック、したがって発達中の組織への酸素送達が不十分であるためかもしれません。

臨床的な意義

エリスロポエチン受容体の欠陥は、赤白血病および家族性赤血球増加症を引き起こす可能性があります。赤血球の過剰生産は、血栓症や脳卒中などの有害な心血管イベントの可能性を高めます。

まれに、EpoRで一見有益な突然変異が発生する場合があります。赤血球数の増加により、運動選手の健康に明らかな悪影響を与えることなく、運動耐久イベントでの酸素供給が改善されます（フィンランドのアスリートEeroMäntyrantaなど）。

エリスロポエチンは内皮細胞を維持し、腫瘍の血管新生を促進すると報告されたため、EpoRの調節不全は特定の腫瘍の成長に影響を与える可能性があります。しかし、この仮説は広く受け入れられているわけではありません。

相互作用

エリスロポエチン受容体は以下と相互作用することが示されています：