上皮ナトリウムチャンネル

上皮性ナトリウムチャネル （略称： ENaC 、 アミロライド感受性ナトリウムチャネル ）は、ナトリウム（Na +）のイオンを選択的に透過する膜結合イオンチャネルであり、3つの相同サブユニットαまたはδ、β、およびγ。これらのサブユニットは、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G、およびSCNN1Dの4つの遺伝子によってコードされています。主に腎臓のネフロンの収集管でのナトリウムイオンの再吸収に関与しています。

多くのタイトな上皮の頂端膜には、ナトリウムチャネルが含まれています。ナトリウムチャネルは、利尿薬ブロッカーアミロライドに対する親和性が高いことが主な特徴です。これらのチャネルは、身体の塩と水の恒常性の維持に不可欠な、活性ナトリウムの再吸収の最初のステップを仲介します。脊椎動物では、チャネルは腎臓、結腸、肺、汗腺のナトリウムの再吸収を制御します。彼らはまた、味覚において役割を果たします。

上皮のナトリウムチャネルは、ATPを検出すると活性化する疼痛受容体であるP2Xプリン受容体に構造的およびおそらく進化的に関連しています。

場所と機能

ENaCは、極性化上皮細胞の先端膜、特に腎臓（主に集合管）、肺、皮膚、男性と女性の生殖管、結腸にあります。上皮ナトリウムチャネルは、遠位ネフロン、呼吸器および生殖器、外分泌腺の上皮の頂端膜を介したNa⁺の再吸収を促進します。 Na⁺イオン濃度は細胞外液の浸透圧の主要な決定要因であるため、Na⁺濃度の変化は体液の動きに影響し、その結果体液量と血圧に影響します。結腸および腎臓におけるENaCの活性は、ミネラルコルチコイドアルドステロンによって調節されます。それは利尿薬として役立つために医学的に使用されるトリアムテレンまたはアミロライドによってブロックすることができます。腎臓では、心房性ナトリウム利尿ペプチドによって阻害され、ナトリウム利尿と利尿を引き起こします。

脳の上皮Na +チャネル（ENaCs）は、血圧の調節に重要な役割を果たします。バソプレシン（VP）ニューロンは、心血管の恒常性を維持するために、神経内分泌と自律神経の応答を調整する上で極めて重要な役割を果たします。高い食事性塩摂取により、ENaCの発現と活性が増加し、VPニューロンの定常状態の脱分極が生じました。これは、食事による塩の摂取がENaC活動を介してVPニューロンの活動にどのように影響するかを示すメカニズムの1つです。脳のENaCチャネルは、食事性ナトリウムに対する血圧反応に関与しています。

高解像度の免疫蛍光研究により、気道および女性の生殖管において、ENaCは多繊毛細胞の表面を覆う繊毛の全長に沿って位置していることが明らかになりました。したがって、運動性繊毛を有するこれらの上皮では、ENaCは毛様体周囲液の浸透圧の調節因子として機能し、その機能は繊毛の運動に必要な深さで体液量を維持するために不可欠です。気道では、この動きは粘膜表面をきれいにするために不可欠であり、女性の生殖管では、繊毛の運動性は卵母細胞の動きに不可欠です。

ENaCとは対照的に、塩化物イオンの輸送を調節するCFTRは繊毛には見られません。これらの知見は、ENaCがCFTRとの直接的な相互作用によってダウンレギュレートされるという以前の仮説と矛盾しています。嚢胞性線維症（CF）の患者では、CFTRはENaCをダウンレギュレートできず、肺での過剰吸収と再発性肺感染症を引き起こします。リガンド依存性イオンチャネルである可能性が示唆されています。

皮膚表皮層では、ENaCは角化細胞、皮脂腺、および平滑筋細胞で発現しています。これらの細胞では、ENaCはほとんどが細胞質に存在します。エクリン汗腺では、ENaCは主に汗管の内腔に面する頂端膜に位置しています。これらのダクトにおけるENaCの主な機能は、汗中に排泄されるNa +イオンの再摂取です。全身性偽性低アルドステロン症I型を引き起こすENaC突然変異を有する患者では、特に暑い気候下で、患者はかなりの量のNa +イオンを失う可能性があります。

ENaCは味覚受容体にも見られ、塩味の知覚に重要な役割を果たします。げっ歯類では、実質的に塩味全体がENaCによって媒介されますが、ヒトではそれほど重要な役割を果たしていないようです。約20パーセントは上皮性ナトリウムチャネルの認定を受けています。

イオン選択性

ENaCチャネルはNa +およびLi +イオンを透過しますが、K +、Cs +、またはRb +イオンはほとんど透過しません。

輸送反応

Na +チャネルの一般化された輸送反応は次のとおりです。

デジェネリンのそれは：

構造

ENaCは3つの異なるサブユニットで構成されています：α、β、γ。 3つのサブユニットはすべて、膜上の機能的チャネルの膜アセンブリへの輸送に不可欠です。各ENaCサブユニットのC末端にはPPXYモチーフが含まれており、β-またはγ-ENaCサブユニットのいずれかを変異または欠失させると、ヒト常染色体優性型高血圧症のリドル症候群を引き起こします。 ENaCのcryoEM構造は、チャネルが同じファミリーに属する酸感知イオンチャネル1（ASIC1）のようなヘテロ三量体タンパク質であることを示しています。各サブユニットは、2つの膜貫通ヘリックスと細胞外ループで構成されています。 3つすべてのポリペプチドのアミノ末端およびカルボキシ末端は、サイトゾルに位置しています。

ASIC1の結晶構造と部位特異的突然変異誘発研究により、ENaCには3つのサブユニットの間に中心対称軸に沿って位置する中心イオンチャネルがあることが示唆されています。

構造に関しては、このファミリーに属するタンパク質は約510から920のアミノ酸残基で構成されています。それらは、細胞内N末端領域とそれに続く膜貫通ドメイン、大きな細胞外ループ、第2の膜貫通セグメント、およびC末端細胞内尾部でできています。

δサブユニット

さらに、4番目のいわゆるδサブユニットがあり、これはαサブユニットとかなりの配列類似性を共有し、βサブユニットおよびγサブユニットとともに機能的なイオンチャネルを形成できます。そのようなδ-、β-、γ-ENaCは、膵臓、精巣、肺、および卵巣に出現します。それらの機能はまだ不明です。

家族

上皮Na +チャネル（ENaC）ファミリーのメンバーは、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタと呼ばれる4つのサブファミリーに分類されます。タンパク質は同じ見かけのトポロジーを示し、それぞれに2つの膜貫通（TM）スパニングセグメント（TMS）があり、大きな細胞外ループで分離されています。これまでに研究されたほとんどのENaCタンパク質では、細胞外ドメインは高度に保存されており、Cチャネル両親媒性TM領域に隣接する多数のシステイン残基を含んでおり、オリゴマーチャネルタンパク質複合体の親水性細孔の形成に寄与すると想定されています。よく保存された細胞外ドメインは、チャネルの活性を制御する受容体として機能すると考えられています。

上皮細胞からの脊椎動物のENaCタンパク質は、系統樹上でしっかりとクラスターを形成します。電圧非感受性ENaCホモログは脳にも見られます。ワームのデゲネリンを含む多くのシークエンスエレガンスタンパク質は、脊椎動物のタンパク質だけでなく、お互いにも遠い関係があります。脊椎動物のENaCタンパク質は、 Caenorhabditis elegansのデゲネリンに類似しています：deg-​​1、del-1、mec-4、mec-10、unc-8。これらのタンパク質は、神経細胞の分解を引き起こすように変異することができ、ナトリウムチャネルを形成すると考えられています。

スーパーファミリー

上皮性ナトリウム（Na +）チャネル（ENac）ファミリーはENaC / P2Xスーパーファミリーに属します。 ENaCおよびP2X受容体は類似した3-d構造を持ち、相同です。

遺伝子

ENaCの3つのサブユニットをコードする3つの遺伝子のエクソン-イントロンアーキテクチャは、それらの配列の多様性にもかかわらず、高度に保存されたままです。

• SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G、SCNN1D

4つの関連するアミロライド感受性ナトリウムチャネルがあります。

• ACCN1、ACCN2、ACCN3、ACCN4

臨床的な意義

ENaCとCFTRの相互作用は、嚢胞性線維症において重要な病態生理学的関連性があります。 CFTRは塩化物輸送の原因となる膜貫通チャネルであり、このタンパク質の欠陥は嚢胞性線維症を引き起こします。これは、機能的なCFTRの非存在下でENaCチャネルのアップレギュレーションを部分的に引き起こします。

気道では、CFTRは塩化物の分泌を可能にし、ナトリウムイオンと水が受動的に続きます。ただし、機能的なCFTRがない場合、ENaCチャネルは上方制御され、ナトリウムイオンを再吸収することにより、塩と水の分泌をさらに減少させます。そのようなものとして、嚢胞性線維症における呼吸器合併症は、塩化物分泌の不足によってのみ引き起こされるのではなく、ナトリウムと水の再吸収の増加によって引き起こされます。これは、気道に集まる厚い脱水した粘液の堆積をもたらし、ガス交換を妨害し、細菌の収集を可能にします。それにもかかわらず、CFTRのアップレギュレーションは、高活性ENaCの影響を修正しません。カリウムチャンネル、アクアポリン、Na / K-ATPaseなど、肺の上皮組織で機能的なイオンの恒常性を維持するために、おそらく他の相互作用タンパク質が必要です。

汗腺では、CFTRが汗管内の塩化物の再吸収に関与しています。ナトリウムイオンは、塩化物の流れに起因する電気化学的勾配の結果として、ENaCを受動的に通過します。これにより、塩と水の損失が減少します。嚢胞性線維症に塩化物が流れていない場合、ナトリウムイオンはENaCを通過せず、塩分と水分の損失が大きくなります。 （これは、ENaCチャネルのアップレギュレーションにもかかわらず当てはまります。汗管内の流れは、CFTRを通る塩化物の流れによって設定される電気化学的勾配によって制限されるためです。）過去と現在の両方で、現代の電気テストによる病気。

βおよびγサブユニットの機能獲得変異は、リドル症候群に関連しています。

アミロライドとトリアムテレンは、カリウムを節約する利尿薬であり、上皮性ナトリウムチャネル遮断薬として作用します。