エキノカンディン

エキノカンジンは、酵素1,3-βグルカンシンターゼの非競合的阻害を介して真菌細胞壁でのβ-グルカンの合成を阻害する抗真菌薬の新しいクラスです。このクラスは、その作用メカニズムが細菌のペニシリンのメカニズムに似ているため、関連するパプラカンジンとともに「抗真菌剤のペニシリン」と呼ばれています。 β-グルカンは、細菌のペプチドグリカンと同等の、他の真菌細胞壁成分と架橋された炭水化物ポリマーです。カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギンは、溶解性、抗真菌スペクトル、および薬物動態特性のために臨床使用される半合成エキノキャンディン誘導体です。

医療用途

このクラスの薬物および薬物候補は、一部の酵母（ Candidaのほとんどの種に対しては殺菌剤ですが、 Cryptococcus、Trichosporon 、およびRhodotorulaに対しては殺菌剤ではありません）。エキノカンジンは、特にアンホテリシンBとの相乗的活性およびフルコナゾールとの相加的活性において、 カンジダバイオフィルムに対する活性も示しています。エキノカンジンは、一部のカビ（ Aspergillusではなく、 フザリウム属およびリゾプス属 ）に対しては静菌性であり、二形性真菌（ ブラストミセスおよびヒストプラズマ ）に対してはわずかにまたは最小限の活性しかありません。これらは、以前はニューモシスティスカリニイとして知られていた真菌ニューモシスティスジロベシイの胞子に対していくらかの活性を持っています。カスポファンギンは、発熱性好中球減少症の治療に、および侵襲性アスペルギルス症の治療のためのサルベージ療法として使用されます。ミカファンギンは、造血幹細胞移植患者のカンジダ感染症の予防薬として使用されます。

副作用

3つの薬剤はすべて忍容性が高く、最も一般的な副作用は、注入部位の発熱、発疹、悪心、静脈炎です。また、急速に注入すると、ヒスタミンのような反応（フラッシング）を引き起こす可能性があります。毒性はまれです。その使用は、アミノトランスフェラーゼとアルカリホスファターゼレベルの上昇に関連しています。

化学

現在臨床的に使用されているエキノカンジンは半合成ニューモカンジンであり、これは本質的に化学的にリポペプチドであり、大きな環状（ヘキサ）ペプトイドで構成されています。カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギンは、長い修飾N結合アシル脂肪酸鎖に結合した類似の環状ヘキサペプチド抗生物質です。鎖は真菌細胞膜のアンカーとして働き、抗真菌活性を促進します。限られた経口バイオアベイラビリティにより、エキノカンジンは静脈内注入により投与されます。

作用機序

エキノカンジンは、感受性菌類のベータ-1,3-D-グルカンシンターゼ酵素複合体を非競合的に阻害し、真菌細胞のグルカン合成を妨害します。ベータグルカンの破壊は、細胞溶解につながる浸透力に対する抵抗を防ぎます。彼らはアスペルギルス種に対して静菌活性を持っています。そして、フルコナゾール耐性の株を含む、ほとんどのカンジダ属に対する殺菌活性。 In vitroおよびマウスモデルは、エキノカンジンが、宿主細胞の認識と炎症反応を加速できる抗原性の高いベータグルカンエピトープを露出することにより、宿主の免疫反応を高める可能性があることを示しています。

抵抗

エキノカンジン耐性はまれです。ただし、ケーススタディでは、 C。albicans、C。glabrata、C。lusitaniae、 C。tropicalis 、およびC. parapsilosisである程度の耐性が示されています。耐性パターンには、グルカンシンターゼ（Fks1-Fks2複合体）の変化、排出ポンプの過剰発現、キチン産生の増加による細胞壁の強化、およびストレス応答経路のアップレギュレーションが含まれます。

薬物動態

エキノカンジンは分子量が大きいため、経口バイオアベイラビリティが低く、静脈内注入によって投与されます。さらに、それらの大きな構造は、脳脊髄液、尿、および眼への浸透を制限します。血漿では、エキノカンジンは血清タンパク質に高い親和性を持っています。エキノカンジンには、CYP450またはP糖タンパク質ポンプとの主要な相互作用はありません。カスポファンギンには、三相性の非線形薬物動態がありますが、ミカファンギン（アリールスルファターゼ、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、およびヒドロキシル化により肝代謝される）およびアニデュラファンギン（システムで自然に分解され、尿中の代謝物としてほとんどが排泄される）は線形排泄があります。若い患者は、ミカファンギンとカスポファンギンのより速い除去率を示します。

干渉

カスポファンギンは、シクロスポリン代謝にある程度の干渉があり、ミカファンギンはシロリムス（ラパマイシン）にある程度の干渉がありますが、アニスラファンギンは、シクロスポリン、タクロリムス、またはボリコナゾールと併用した場合、用量調整を必要としません。

長所

エキノカンジンの利点：

広範囲（特にすべてのカンジダに対して）、したがって、発熱性好中球減少症および幹細胞移植で経験的に与えることができます
アゾール耐性カンジダの場合、または難治性アスペルギルス症の二次治療薬として使用できます
半減期が長い（多相性の消失：アルファ期1〜2時間+ベータ期9〜11時間+ガンマ期40〜50時間）
低毒性：ヒスタミン放出のみ（3％）、発熱（2.9％）、吐き気と嘔吐（2.9％）、注射部位の静脈炎（2.9％）、非常にまれなアレルギーとアナフィラキシー
シトクロムP450システムの阻害剤、誘導剤、基質、またはP糖タンパク質ではないため、薬物相互作用が最小限
腎不全および血液透析による干渉の欠如
年齢、性別、人種に基づく用量調整は不要です
酵母感染に対してアンホテリシンBおよびフルコナゾールよりも優れている（または劣らず効果的）

欠点

エキノカンジンの欠点：

したがって、動物実験（カテゴリーC）における胚毒性は、可能であれば妊娠中に避けるべきです
肝疾患の用量調整が必要
真菌性眼内炎における眼の浸透不良

例

エキノカンジンのリスト：

ニューモカンジン（長鎖脂肪酸に結合した環状ヘキサペプチド）
エキノカンジンBは臨床的に使用されていない、溶血のリスク
溶媒毒性のため試験から中止されたシロファンギン
Caspofungin（商品名Cancidas、メルク）
ミカファンギン（FK463）（商品名マイカミン、アステラス製薬）
アニデュラファンギン（VER-002、V-echinocandin、LY303366）（商品名Eraxis、ファイザー社）
レザファンギンは、以前はCD101 IVでしたが、レザファンギンは最も長く作用する最も安全なエキノカンジンであると考えられています（週1回の単回投与）。 Cidara Therapeuticsによって開発されました。フェーズIII試験は2019年に開始される予定です。

歴史

エキノカンジンの発見は、 Papularia sphaerosperma （Pers。）の菌株から分離されたパプラカンジンに関する研究に由来します。 パプラカンジンは、リポサッカライド 、つまり同じターゲットである1,3-βグルカンシンターゼもブロックする二糖の脂肪酸誘導体です。 カンジダ属のみ。（狭いスペクトル）。 1970年代の真菌発酵の天然産物のスクリーニングにより、 カンジダ属に対して広範囲の活性を持つ抗真菌剤の新しいグループであるエキノカンジンが発見されました。 1974年に発見されたニューモカンジン型の最初のエキノカンジンの1つであるエキノカンジンBは、高度の溶血のリスクがあるため臨床的に使用できませんでした。エキノカンジンの半合成類似体をスクリーニングすると、1980年に臨床試験に参加した最初のエキノフンジン類似体であるシロフンギンが生じたが、これは全身投与に必要な溶媒系による毒性のために後に中止されたと推定される。エキノカンジンの半合成ニューモカンジン類似体は、同じ種類の抗真菌活性を有するが、毒性が低いことが後に判明した。これらの新しいエキノカンジンで最初に承認されたのはカスポファンギンであり、後にミカファンギンとアニデュラファンギンも承認されました。これまでのところ、これらの製剤はすべて経口バイオアベイラビリティが低いため、静脈内投与のみが必要です。エキノカンジンは現在、種が同定される前のカンジダの第一選択治療薬の1つになり、造血幹細胞移植患者の抗真菌予防薬としても使用されています。