医学
フマル酸ジメチル
フマル酸ジメチル （ DMF ）はフマル酸のメチルエステルであり、地球の煙植物（ Fumaria officinalis ）にちなんで命名されています。 3つの他のフマル酸エステル（FAE）と組み合わせたDMFは、乾癬（商品名Fumaderm® ）の経口療法としてドイツでのみライセンスされています。 2013年以降、再発性多発性硬化症（商品名Tecfidera® ）の成人の治療に使用されています。 2017年に、DMF（商品名Skilarence®）の新しい経口製剤が、中等度から重度のプラーク乾癬の治療薬としてヨーロッパで使用するために、欧州医薬品庁（EMA）によって承認されました。 DMFは、顕著な免疫抑制を引き起こすことなく、免疫調節特性を持っていると考えられています。
DMFは、湿度の高い気候での保管または輸送中のカビの成長を防ぐために、家具または靴の殺生物剤としても使用されています。ただし、皮膚接触後のアレルギー反応のケースにより、DMF含有消費者製品は、欧州連合での製造（1998年以降）または輸入（2009年以降）が許可されなくなりました。それにもかかわらず、これらの措置は、医療機関でのDMFの使用とは無関係であり、医療機関は、さまざまな臨床試験および現実世界の証拠（または毎日の臨床診療）によって裏付けられた臨床的証拠により、乾癬および多発性硬化症の使用を許可しています。
医療用
フマル酸ジメチルは、純粋な経口製剤だけでなく、関連化合物と混合した経口製剤の乾癬の治療にも使用されます。
また、再発性多発性硬化症の成人を治療するための経口製剤にも使用されています。乾癬の治療では、DMFは30 mgと120 mgの錠剤で投与され、1日の最大投与量は720 mgです。一方、多発性硬化症の場合、投与量は120 mgおよび240 mgのDMFであり、1日の最大投与量は480 mgです。
歴史
フマル酸の最初の医学的使用は1959年にドイツの化学者Walter Schweckendiekによって記述され、乾癬の局所製剤でした。スイスの会社Fumapharmは、1994年にDMFの経口製剤であるFumaderm®を（一部のモノエステルと一緒に）ドイツで乾癬の市場に送り出し、最も頻繁に使用される一次全身性乾癬治療薬になりました。
この製剤の有効性と安全性、およびDMFが主要な有効成分であるという証拠に基づいて、DMFの経口製剤がAlmirallによって開発されました。ブランド名Skilarence®の下のこの経口製剤は、成人における中等度から重度のプラーク乾癬の治療薬として2017年6月に欧州でEMAによって承認されました。
乾癬のクリームとして局所製剤を使用している一部の人々は、MSもあり、MSが改善しました。これは、その目的のための臨床研究につながりました。 Fumapharmは関連する研究所の1つであり、Biogen Idecは研究で彼らと協力し、2006年にFumapharmを買収しました。 Aditechの特許を取得しました。
一方、Biogenはコード名BG-12でFumapharmのDMFの経口製剤の開発を続けました。 2013年3月に、再発型のMSの成人の治療薬として、Tecfideraという商品名で承認されました。米国では、Biogenが年間54,000ドルで販売しています。それは2014年にヨーロッパで承認されました。英国では、NICEは、この薬を費用対効果が高いと推奨するガイダンスを発行しました。割引で。
ForwardとBiogenは多くの管轄区域で特許訴訟を起こしました。 2017年に企業は訴訟を解決し、Biogenは12億5,000万ドルを前払いし、さまざまな管轄区域での特許の状況に応じてロイヤルティの最大10％が支払われる可能性がありました。
薬理学
フマル酸ジメチルは、人間の組織内で親油性の非常に可動性の高い分子です。 α、β-不飽和求電子化合物であるDMFは、マイケル付加反応で解毒剤グルタチオン（GSH）によって急速に攻撃されます。これらの反応により、全身分布に入る前にモノメチルフマル酸（MMF）に代謝されます。 DMFはプロドラッグとして説明されています。
フマル酸ジメチルの正確な作用メカニズムは明らかではありません。 DMFおよびMMFは、転写因子（赤血球由来2）-like 2（Nrf2）経路を活性化でき、MMFはin vitroでニコチン酸受容体アゴニストとして同定されています。ただし、Nrf2発現を欠くマウスでは、DMFは依然として免疫系を調節できるため、Nrf2はその免疫調節作用に必要ではないことを示しています。乾癬の場合、作用のメカニズムは、乾癬の病因に直接関与する細胞の細胞内還元型グルタチオンとMMFの相互作用によると考えられています。グルタチオンとの相互作用は、核転座の阻害と、活性化B細胞（NF-κB）の核因子カッパ軽鎖エンハンサーの転写活性につながります。
最近では、DMFとMMFがマイクロRNA-21の発現を低下させることが示されており、これは多発性硬化症と乾癬の病原細胞の産生に不可欠です。これは、細胞透過性代謝物としてのDMFおよびMMFが、免疫細胞の発達における代謝エピジェネティックな相互作用を介して、マイクロRNA-21の発現を後成的に調節できるために実現できます。
DMFおよびMMFの主な活性は免疫調節性であると考えられており、Tヘルパー細胞（Th）がTh1およびTh17プロファイルからTh2表現型にシフトします。炎症性サイトカインの産生は、アポトーシス促進イベント、ケラチノサイト増殖の阻害、接着分子の発現低下、乾癬プラーク内の炎症性浸潤の減少により減少します。
排泄の主な経路は、CO2の呼気によるもので、少量が尿または糞便から排泄されます。
シトクロムP450と最も一般的な排出および取り込み輸送体とのDMF相互作用の証拠はないため、これらのシステムによって代謝または輸送される医薬品との相互作用は予想されません。
合成
フマル酸ジメチルの実験室合成には、マレイン酸ジメチルのアルケン異性化、フマル酸のフィッシャーエステル化などの報告された方法でいくつかの方法が存在します。
フマル酸ジメチルは工業化学で使用される古い化合物であり、トンによって購入することができます。 2012年の時点では、1トンあたり1ドルから50ドルで購入でき、最低2トンの購入が可能です。
有害な影響
乾癬の治療において、最も一般的な有害事象は胃腸イベント、潮紅およびリンパ球減少症であり、通常は軽度です。その他の有害事象には、進行性多巣性白質脳症（PML）およびファンコニ症候群が含まれますが、これらはまれと考えられています。 PMLは、おそらく要因の組み合わせによって引き起こされます。 John-Cunninghamウイルス（JCV）による以前の感染は、PMLの開発の前提条件と見なされます。 PMLレビューでは、確認されたすべての症例は、さまざまなリンパ球減少の期間にさらされた患者のものでした。
多発性硬化症の場合、副作用には、下痢、吐き気、上腹部痛などの潮紅や胃腸イベントが含まれます。薬物ラベルには、アナフィラキシーと血管浮腫、PML、リンパ球減少症、肝臓障害のリスクに関する警告が含まれています。
DMFが妊娠中に胎児にどのように影響するかについての情報はありません。動物試験では、臨床的に適切な用量で胎児に害がありました。
消費者製品
新たに獲得したソファと椅子のフマル酸ジメチル接触アレルギーに関連すると思われる重度の接触皮膚炎の症例がありました。フマル酸ジメチルは、非常に低濃度のアレルギー感作物質であり、治療が困難な接触アレルギーによる湿疹を引き起こすことがわかっています。 1 ppm（100万分の1）という低い濃度は、最も深刻な場合にアレルギー反応を引き起こす可能性があります。同様に強力な増感剤はほんの一握りしかありません。
感作リスクは、中国のメーカーLinkwiseが保管または輸送中のカビを防ぐためにフマル酸ジメチル小袋を内側に入れた2人掛けソファを製造した「ポイズンチェア」事件によって一般に注目されました。 2006年から2007年に椅子が販売されたフィンランドでは、60人のユーザーが深刻な発疹を起こしました。原因はフィンランドのタピオランタネンによるフマル酸ジメチル誘発アレルギー反応であると特定され、彼の最初の記事はBritish Journal of Dermatologyの 2008年7月号のカバーストーリーになりました。イギリスでは、アルゴス、ランドオブレザー、ウォルムズリーファーニッシングが販売する化学物質を含むソファが100人以上の負傷者を出しました。アルゴスは店舗からソファを撤回し、販売されたものを回収するために購入者に連絡しました。革地は購入者に通知せずにソファを撤回し、ウォルムズリーは危険が明らかになった後に販売したソファから小袋を取り外したと言いました。 2008年、BBCウォッチドッグプログラムが消費者にソファの注意を喚起したときに、この危険性が注目されました。
欧州連合では、1998年以来、消費者製品へのフマル酸ジメチルの使用が禁止されており、2009年1月には、フマル酸ジメチルを含む消費者製品の輸入も禁止されることが提案されました。
2009年3月17日のEU委員会の決定2009/251では、加盟国に対し、殺生物剤フマル酸ジメチルを含む消費者製品が2009年5月1日から市場に出ないことを保証しました。欧州連合。決定2009/251で定められているフマル酸ジメチルの禁止により、製品中のフマル酸ジメチルの最大濃度は0.1 ppmに設定されています。この決定は、0.1 ppmを超えるフマル酸ジメチルを含む消費者製品を市場から回収し、消費者から回収することを命じました。
