生物学
損傷関連分子パターン
また、 危険関連分子パターン 、 危険シグナル 、およびアラーミンとして知られているダメージ関連分子パターン （DAMPS）は 、非感染性炎症反応を開始し、永続可能なホスト生体分子です。対照的に、病原体関連分子パターン（PAMPs）は、 感染性病原体によって誘発される炎症反応を開始および永続化します。 DAMPは核または細胞質タンパク質である可能性があり、細胞から放出されるか、表面に露出すると（組織損傷後）、還元環境から酸化環境に移行し、変性を引き起こします。壊死（細胞死の一種）に続いて、腫瘍細胞DNAが放出され、DAMPとして認識される可能性があります。
歴史
1994年に発表された2つの論文は、自然免疫反応性のより深い理解を予言し、その後の適応免疫応答の性質を決定づけました。最初は、前向き無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した移植外科医から来ました。死体腎同種移植のレシピエントにおける組換えヒトスーパーオキシドジスムターゼ（rh-SOD）の投与は、急性および慢性拒絶反応の両方の改善を伴う患者および移植片の生存の延長を示した。彼らは、その効果が腎同種移植片の初期虚血/再灌流傷害に対する抗酸化作用に関連し、それにより同種移植片と「感謝する死者」またはストレスを受けた細胞の免疫原性を低下させると推測した。したがって、フリーラジカルを介した再灌流傷害は、先天性およびその後の適応免疫応答のプロセスに寄与することが見られました。
2番目は、他の組織に由来する正と負の信号の両方と連携して機能する一連の損傷関連分子パターン分子（DAMP）を通じて、免疫系が「危険」を検出する可能性を示唆しました。したがって、これら2つの論文は共に、植物と動物の両方の病原体に対する耐性と、細胞の損傷または損傷に対する応答に重要な、ここで検討したDAMPと酸化還元の役割に関する現代の感覚を予感させました。多くの免疫学者は以前、さまざまな「危険信号」が自然免疫応答を開始する可能性があることに気付いていましたが、「DAMP」は2004年にSeongとMatzingerによって最初に記述されました。
例
DAMPは、細胞のタイプ（上皮または間葉）および損傷した組織によって大きく異なります。タンパク質DAMPには、熱ショックタンパク質やHMGB1（高移動度グループボックス1）などの細胞内タンパク質、およびヒアルロン酸フラグメントなどの組織損傷後に生成される細胞外マトリックスに由来する材料が含まれます。非タンパク質DAMPの例には、ATP、尿酸、ヘパリン硫酸、およびDNAが含まれます。
HMGB1
高移動度グループボックス1（HMGB1）は、特にリソソームを介した経路を介して造血細胞によって分泌される、プロトタイプのクロマチン関連リーダーレス分泌タンパク質（LSP）です。 HMGB1は内毒素ショックの主要なメディエーターであり、特定の免疫細胞によってDAMPとして認識され、炎症反応を引き起こします。 HMGB1の既知の受容体には、TLR2、TLR4、およびRAGE（高度な糖化最終産物の受容体）が含まれます。 HMGB1は、CD80、CD83、CD86およびCD11cのアップレギュレーションを介して樹状細胞の成熟を誘導でき、骨髄細胞（IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8）で他の炎症誘発性サイトカインの産生を誘導できます。内皮細胞での細胞接着分子（ICAM-1、VCAM-1）の発現増加につながる可能性があります。
DNAおよびRNA
核またはミトコンドリア以外の場所にあるDNAの存在はDAMPとして認識され、細胞の活性化および免疫反応性を促進するTLR9およびDAIによって媒介される応答を引き起こします。腸などの一部の組織は、免疫応答においてDNAによって阻害されます（これは参照が必要であり、腸の機能の誤解である可能性があります）。同様に、UVBに暴露されたケラチノサイトから放出された損傷したRNAは、無傷のケラチノサイトでTLR3を活性化します。 TLR3の活性化はTNF-αおよびIL-6の産生を刺激し、日焼けに伴う皮膚の炎症を開始します。
S100タンパク質
S100は、癌や組織、特に神経損傷に関連した細胞内および細胞外の調節活性に関与するカルシウム調節タンパク質の多重遺伝子ファミリーです。
プリン代謝産物
細胞外空間に到達したヌクレオチド（例えば、ATP）およびヌクレオシド（例えば、アデノシン）は、プリン受容体を介したシグナル伝達により危険シグナルとしても機能します。壊死性細胞死で起こるように、細胞の壊滅的な破壊の後、ATPとアデノシンが高濃度で放出されます。細胞外ATPは、P2X7受容体を介したシグナル伝達によりマスト細胞の脱顆粒を引き起こします。同様に、アデノシンはP1受容体を介して脱顆粒を引き起こします。尿酸は、損傷した細胞から放出される内因性の危険信号でもあります。
単糖類および多糖類
免疫系がヒアルロン酸の断片を認識する能力は、糖からDAMPを作る方法の一例です。
さまざまな障害の臨床目標
理論的には、関節炎、癌、虚血再灌流、心筋梗塞、脳卒中などの障害を治療するためのこの分野での治療薬の適用には、次のような選択肢が含まれます。
- DAMPリリースの防止。
- DAMPsを細胞外で中和またはブロックします。
- DAMP受容体またはそのシグナル伝達をブロックする。
