ダルババンシン

ダルババンシン （INN、ヨーロッパでは米国とXydalbaにおける商標名Dalvanceは ）新しい第二世代のlipoglycopeptide抗生物質です。バンコマイシンと同じクラスに属し、最も広く使用されており、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （MRSA）に感染した患者が利用できる数少ない治療法の1つです。

ダルババンシンは、現在入手可能な天然の糖ペプチドであるバンコマイシンとテイコプラニンを改良するために設計された半合成リポ糖ペプチドです。

MRSAやメチシリン耐性表皮ブドウ球菌 （MRSE）を含むさまざまなグラム陽性病原体に対するin vitro活性を持っています。週に1回の2用量抗生物質であり、2014年にDurata Therapeuticsを購入したときにActavisが取得した権利です。

食品医薬品局（FDA）は、静脈内投与形態で、 化膿連鎖球菌のメチシリン感受性およびメチシリン耐性株を含む黄色ブドウ球菌などの一定の影響を受けやすい細菌によって引き起こされる急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症（ABSSSIs）の治療のために2014年5月にダルババンシンを承認しました。

医療用途

ダルババンシンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （MRSA）を含む感受性のグラム陽性菌によって引き起こされる成人の急性細菌性皮膚および皮膚構造感染症（ABSSSI）の治療に使用される抗生物質です。 MRSA感染は、多くの利用可能な抗生物質に対する耐性のために、地域社会および医療現場で問題となっています。ダルババンシンは、MRSAや他の微生物に対して深刻なまたは生命を脅かす感染症を治療する有効性を実証しているため、FDA安全性の一部である「Generate Antibiotic Incentives Now」（GAIN）法の下で認定感染症製品として承認された最初の薬剤であり、イノベーション法。

メチシリン感受性およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 、 化膿連鎖球菌 、 連鎖 球菌アガラクチエ 、 連鎖 球菌アンギノサス 、 連鎖球菌インター メディウス 、および連鎖球菌を含む多くのグラム陽性菌に対して強い活性を持っています。 MICデータおよびその他の研究に基づくと、ダルババンシンはより強力で殺菌性が高いため、これらの生物に対してバンコマイシンよりも低い濃度が必要です。ダルババンシンは、バンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェシウムおよびエンテロコッカス・フェカリスに対してin vitro活性も示します。 Bacillus spp。、 Listeria spp。、 Corynebacterium spp。に属する他のグラム陽性生物。 in vitro感受性を示す可能性があり、ダルババンシンは、バンコマイシンに対する獲得耐性のVanBまたはVanC表現型を発現する腸球菌に対して活性を示す場合があります。グラム陰性菌に対する臨床的に重要な活動はありません。

2つの試験、DISCOVER 1とDISCOVER 2は、ABSSSIの治療においてバンコマイシン/リネゾリドと比較してダルババンシンの非劣性を示しました。 1日目と8日目にダルババンシンを2回投与するか、少なくとも3日間静脈内バンコマイシンを投与するか、10〜14日間の治療を完了するために経口リネゾリドに切り替えるオプションで、患者をランダムに割り当てました。治験担当医師は、感染に関連した紅斑の広がりの停止と48〜72時間での発熱がないことを主要エンドポイントとして評価し、週1回のダルババンシンはバンコマイシンの1日2回静脈内投与と経口リネゾリドと同等の効果があることを発見しました。この1週間に1回の投与レジメンは、1日1回または1日2回の投与と比較して、有利な治療オプションを提供します。

禁忌

ダルババンシンは、皮膚反応やアナフィラキシーなどのダルババンシンに対する過敏症の患者には禁忌であり、他の糖ペプチドに対する過敏症がわかっている患者には注意が必要です。現在、ダルババンシンとバンコミンの交差反応性に関するデータはありません。

副作用

フェーズIIおよびフェーズIIIの試験で最も多く見られた副作用は、吐き気（5.5％）、頭痛（4.7％）、下痢（4.4％）、発疹（2.7％）およびかゆみ（2.1％）でした。その他の頻度は低いが重篤な副作用には、血液疾患、肝毒性、 クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、気管支痙攣、レッドマン症候群などの注入関連反応、アナフィラキシーショックが含まれます。トライアルでは、ダルババンシンは比較群と比較して出血イベントの発生率が高く、手術を受けている患者や抗凝固薬を服用している患者の予防策となるはずです。ダルババンシンを服用している患者は、ベースライン後のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルが正常上限の3倍であり、一部の患者は正常上限の10倍の上昇もありました。ただし、ダルババンシン治療を受けた12人の患者のうち8人は、比較群の1人の患者と比較して、ALTに影響を及ぼす可能性のある併存疾患を有していました。ダルババンシンに関連する耳毒性の証拠はありません。

薬物相互作用

ダルババンシンとの臨床薬物間相互作用は研究されておらず、ダルババンシンはシトクロムP450基質、阻害剤、または誘導物質と相互作用するようには見えません。抗菌性オキサシリンとのin vitroでの相乗的相互作用があることが判明したが、この相互作用の臨床的意義はまだ確立されていない。

妊娠と授乳

妊娠中の女性でのダルババンシンの使用は十分に研究されておらず、胎児への潜在的リスクを上回る潜在的利益を上回る場合にのみ行われるべきです。動物実験では、ヒトの用量の1.2および0.7倍の用量で胚または胎児の毒性は示されませんでした。しかし、ヒトの用量の3.5倍の用量で胎児の成熟の遅延が観察されました。ダルババンシンはラット乳に排泄されますが、人乳に排泄されるかどうかは不明です。潜在的な利益が潜在的なリスクを超える場合にのみ、授乳中の母親に使用する必要があります。動物に催奇形性の証拠はありません。

生産と構成

ダルババンシンは、選択されたNonomuraea株の発酵により製造され、天然の糖ペプチド複合体A-40926を生成します。次に、この前駆体は、その糖部分のカルボキシル基で選択的にエステル化され、そのペプチジルカルボキシル基がアミド化され、N-アシルアミノグルクロン酸カルボキシル基のエステルが鹸化されます。結果は、2つの密接に関連する構造ファミリー（AとB）の複合混合物であり、さらに合計5つのサブタイプに細分化できます（下の表を参照）。少なくとも10種類のダルババンシン成分が報告されており、そのうちB0成分は約80〜98重量％を占めています。

作用機序

ダルババンシンは、バンコマイシンと同じ糖ペプチドクラスに属するリポ糖ペプチドです。他の糖ペプチドと同様に、ダルババンシンは細胞壁の生合成を破壊することにより殺菌効果を発揮します。成長中のペプチドグリカン鎖上のD-アラニル-D-アラニル残基に結合し、ペプチド転移の発生を防ぎ、ペプチドグリカンの伸長と細胞壁の形成を防ぎます。ダルババンシンは、二量体化して親油性細菌膜に固定されるため、標的環境での安定性とペプチドグリカンに対する親和性が向上します。

抗菌活性は、濃度-時間曲線下面積と黄色ブドウ球菌の最小発育阻止濃度の比と相関しています。

代謝

in vitroの研究で評価すると、ダルババンシンの代謝は、ヒト肝CYP450システムによる影響を最小限に受けました。この酵素システムのインデューサーまたはインヒビタでのさらなる調査により、ダルババンシンの除去またはクリアランスに変化はなく、これらのCYPシステムのモデル化合物の代謝はダルババンシンによって変化しなかった。ヒドロキシダルババンシンは、尿でのみ確認されている少量の代謝産物でもあり、これらの酵素モデルを使用しても、その形成や排泄は変化しませんでした。

歴史

ダルババンシンは、複雑な皮膚感染症の成人を対象とした第III相臨床試験を受けていますが、2007年12月に、FDAは承認前により多くのデータが必要であると述べました。 2008年9月9日に、ファイザーはすべてのマーケティング申請を撤回し、別の第III相臨床試験を実施すると発表しました。DurataTherapeuticsは2009年12月にダルババンシンの権利を取得し、ABSSSIの治療に関する2つの新しい第III相臨床試験を開始しました。 2012年の予備結果は有望でした。

ABSSSIの成人約1,289人にダルババンシンまたはバンコマイシンをランダムに投与し、ダルババンシンはバンコマイシンに匹敵する有効性を示すことがわかりました。

2014年5月、ダルババンシンは、MRSAおよび化膿連鎖球菌感染を含むABSSSIの米国での使用についてFDAによって承認されました。