共受容体
共受容体は、リガンド認識を促進し、病原体の宿主細胞への侵入などの生物学的プロセスを開始するために、一次受容体に加えてシグナル伝達分子に結合する細胞表面受容体です。
物性
共受容体という用語は、外部刺激が内部細胞機能を調節するプロセスであるシグナル伝達に関する文献で顕著です。最適な細胞機能の鍵は、タスクを効率的かつ効果的に実行できる特定の機械を所有することによって維持されます。具体的には、分子間反応が進行して細胞表面全体の細胞外シグナルを増幅するプロセスは、2つのメカニズムによって発生するように発展しました。第一に、細胞表面受容体は、セリンとスレオニンの両方、または単に細胞質ドメインにセリンを保有することにより、シグナルを直接伝達できます。また、シグナル伝達モチーフに結合する細胞質ドメインを介してアダプター分子を介してシグナルを伝達することもできます。第二に、細胞質ドメインを欠く特定の表面受容体は、リガンド結合を介してシグナルを伝達できます。表面受容体がリガンドに結合すると、対応する表面受容体と複合体を形成して、シグナル伝達を調節します。細胞表面受容体のこれらのカテゴリーは、共受容体と呼ばれています。共受容体は、特に生物医学研究および免疫学の分野では、補助受容体とも呼ばれます。
共受容体は、三次元構造を維持するタンパク質です。大きな細胞外ドメインは、受容体の約76〜100％を占めています。大きな細胞外ドメインを構成するモチーフは、リガンド結合と複合体形成に関与しています。モチーフには、グリコサミノグリカン、EGFリピート、システイン残基またはZP-1ドメインが含まれます。多様なモチーフにより、2〜9種類の異なるリガンドと相互作用することができる共受容体が得られ、それら自体も多数の異なる共受容体と相互作用することができます。内因性キナーゼ活性を欠く短い細胞質ドメインを含むいくつかの受容体が同定されていますが、ほとんどの共受容体は細胞質ドメインを欠いており、GPIアンカーされる傾向があります。
ローカリゼーションと機能
共受容体が結合するリガンドの種類に応じて、その位置と機能は異なります。さまざまなリガンドには、インターロイキン、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子、血管内皮成長因子、表皮成長因子が含まれます。胚組織で顕著な共受容体は、モルフォゲン勾配形成または組織分化において重要な役割を果たします。内皮細胞に局在する共受容体は、細胞増殖と細胞移動を促進するように機能します。位置に関するこのような多様性により、共受容体は多くの異なる細胞活動に参加できます。共受容体は、細胞シグナル伝達カスケード、胚発生、細胞接着調節、勾配形成、組織増殖および遊走の参加者として特定されています。
いくつかの古典的な例
CDファミリー
CDファミリーの共受容体は、免疫細胞に見られる細胞外受容体のよく研究されたグループです。 CD受容体ファミリーは通常、主要な組織適合性複合体II（MHC-II）に結合するT細胞受容体（TCR）の共受容体として機能するCD4の典型的な例で示される共受容体として機能します。この結合は、T細胞で特によく研究されており、休止（または休眠）期にあるT細胞を活性化し、アクティブなサイクリングT細胞にプログラムされた細胞死を引き起こします。ベーメ等。 CD4のMHC-IIへの結合をブロックすることにより、この興味深い二重の結果を実証し、アクティブT細胞が通常表示するプログラムされた細胞死反応を防止しました。 CD4受容体は、4つのコンカテマー化されたIg様ドメインで構成され、単一の膜貫通ドメインによって細胞膜に固定されています。 CDファミリー受容体は、通常、主に細胞外タンパク質ですが、通常は単量体または二量体です。特にCD4受容体は、Phe-43ボールが保存された疎水性α2およびβ2ドメイン残基に適合する「ボールオンスティック」モデルに従ってマウスMHC-IIと相互作用します。 MHC-IIとの結合中、CD4は独立した構造を維持し、TCR受容体と結合しません。
CDファミリーの共受容体のメンバーは、幅広い機能を持っています。 T細胞の運命を制御するためにTCRとMHC-IIとの複合体を形成することに関与しているだけでなく、CD4受容体はHIVエンベロープ糖タンパク質GP120が結合する主要な受容体であるという悪名高い。それに比べて、CD28は、TCRおよびCD4とのMHC-II結合の「補助受容体」として機能します。 CD28は、初期活性化に関与している場合、T細胞からのIl-2分泌を増加させます。ただし、CD28のブロックは、T細胞が活性化された後のプログラム細胞死には影響しません。
受容体のCCRファミリー
CCR受容体ファミリーは、通常ケモカイン受容体として機能するgタンパク質共役受容体（GPCR）のグループです。それらは主に免疫細胞、特にT細胞に見られます。 CCR受容体は、樹状突起やミクログリアなどの神経細胞にも発現しています。おそらく、CCRファミリーで最も有名でよく研究されているのは、HIVウイルス感染の主要な共受容体として機能するCCR5（およびそれに近いCXCR4）です。 HIVエンベロープ糖タンパク質GP120は、その主要な受容体であるCD4に結合し、CCR5はCD4およびHIVと複合体を形成し、細胞へのウイルス侵入を可能にします。 CCR5は、HIV感染を可能にするCCRファミリーの唯一のメンバーではありません。家族全体で見られる構造の共通性により、CCR2b、CCR3、およびCCR8は、感染を促進するための共受容体としていくつかのHIV株で利用できます。 CXCR4は、構造がCCR5と非常に似ています。一部のHIV株のみがCCR2b、CCR3およびCCR8を利用できますが、すべてのHIV株はCCR5およびCXCR4を介して感染できます。
CCR5は、マクロファージの炎症性タンパク質（MIP）に親和性があることが知られており、炎症性免疫反応で役割を果たすと考えられています。この受容体の主な役割は、HIV感染における役割よりも理解されていません。炎症反応は、免疫系のよく理解されていない側面のままであるためです。 MCRに対するCCR5の親和性は、細胞シグナル伝達レベルで宿主の炎症反応および免疫反応を制御する試みが行われている組織工学などの実用的なアプリケーションに大きな関心を寄せています。 MIPに対する親和性は、リガンドの競合を通じてHIV感染を防ぐためにin vitroで利用されています。ただし、これらの侵入阻害剤は、HIVの適応性が高く、毒性の懸念があるため、生体内で失敗しています。
臨床的な意義
細胞のシグナル伝達と制御における重要性のため、共受容体は多くの疾患と障害に関係している。共受容体ノックアウトマウスはしばしば発達することができず、そのようなノックアウトは一般に胚または周産期の致死をもたらします。特に免疫学では、用語「共受容体」はしばしば、細胞へのアクセスを得るために病原体によって使用される二次受容体、またはCD4、CD8、またはCD28などのT細胞受容体と一緒に作用して抗原を結合または調節する受容体を表します何らかの方法でT細胞の活動。
遺伝性共受容体常染色体障害
多くの共受容体関連障害は、受容体のコーディング遺伝子の変異により発生します。 LRP5（低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5）は、骨量を調節する糖タンパク質のWntファミリーの共受容体として機能します。この共受容体の機能不全は、骨密度と強度を低下させ、骨粗鬆症の一因となります。
LRP5の機能喪失変異は、骨粗鬆症-偽神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症に関与しており、LRP5の最初のβ-プロペラ領域の特定のミスセンス変異は、異常に高い骨密度または大理石骨病につながる可能性があります。 LRP1の変異は、家族性アルツハイマー病の症例でも発見されています
Cryptic co-receptorの機能喪失変異は、発達的な左右方向の欠陥により、臓器のランダムな配置につながる可能性があります。
巨人症は、場合によっては、グリピカン3共受容体の機能の喪失によって引き起こされると考えられています。
癌
癌胎児性抗原細胞接着分子-1（Caecam1）は、上皮細胞、内皮細胞、造血細胞の細胞接着を補助する免疫グロブリン様共受容体であり、血管内皮成長因子（VEGF）を結合することにより、血管新生および血管新生中に重要な役割を果たします。
血管新生は胚発生において重要ですが、腫瘍成長の基本的なプロセスでもあります。 Caecam1-/-マウスの遺伝子を削除すると、癌に見られる異常な血管新生が減少し、一酸化窒素の産生が低下するため、この遺伝子の標的化による治療の可能性が示唆されます。ニューロピリン共受容体ファミリーは、VEGFR1 / VEGFR2およびプレキシンシグナル伝達受容体とともにVEGFの結合を媒介するため、腫瘍血管の発達にも役割を果たします。
CD109は、腫瘍成長因子β（TGF-β）受容体の負の調節因子として機能します。 TGF-βに結合すると、CD109の作用によりエンドサイトーシスを介して受容体が内部移行し、細胞へのシグナル伝達が低下します。この場合、共受容体は細胞の成長と移動を指示する信号を減らす重要な規制方法で機能しています-癌の特徴。併せて、LRP共受容体ファミリーは、TGF-βとさまざまな膜受容体の結合も仲介します。
インターロイキン1、2、および5はすべて、インターロイキン共受容体に依存して、主要なインターロイキン受容体に結合します。
シンデカン1および4は、子宮頸がん、乳がん、肺がん、および大腸がんを含むさまざまながんの種類に関係しており、異常な発現レベルは予後不良と関連しています。
HIV
細胞に感染するために、HIVウイルスのエンベロープ糖タンパク質GP120はCD4（一次受容体として作用する）および共受容体（CCR5またはCXCR4のいずれか）と相互作用します。この結合により、膜融合と、ウイルスの侵入を促進する細胞内シグナル伝達が行われます。すべてのHIV症例の約半数で、CCR5共受容体を使用するウイルスは即時の感染と伝播を好むように見えますが、CXCR4受容体を使用するウイルスは病気の免疫抑制段階の後期まで存在しません。ウイルスは、感染の進行中にCCR5からCXCR4への切り替えを頻繁に行うため、病気の進行の指標となります。最近の証拠は、HIVのいくつかのフォームが粘膜組織における結合効率の増加を促進するために大きなインテグリンa4b7受容体も使用することを示唆しています。
C型肝炎
C型肝炎ウイルスは、感染のためにCD81共受容体を必要とします。研究では、タイトジャンクションタンパク質のクローディン-1（CLDN1）もHCVの侵入に関与している可能性が示唆されています。クローディン家系の異常は肝細胞癌でも一般的であり、HPV感染に起因する可能性があります。
自己免疫の治療薬としての封鎖
T細胞の活性化を低下させ、自己免疫障害を打ち消すために、抗体を使用してCD4共受容体遮断を行うことが可能です。この封鎖は、「支配的な」効果を誘発するように見えます。つまり、ひとたびブロックされると、T細胞は活性化する能力を取り戻しません。その後、この効果はネイティブT細胞に広がり、CD4 + CD25 + GITR + FoxP3 + T調節表現型に切り替わります。
現在の研究分野
現在、共受容体研究の最も重要な2つの分野は、HIVと癌に関する調査です。 HIVの研究は、さまざまな宿主の共受容体へのHIV株の適応に非常に焦点を当てています。がん研究は主に腫瘍細胞に対する免疫応答の強化に焦点を当てていますが、一部の研究ではがん細胞自体によって発現される受容体の調査も含まれています。
HIV
ほとんどのHIVベースの共受容体研究は、CCR5共受容体に焦点を当てています。 HIV株の大半はCCR5受容体を使用しています。 HIV-2株もCXCR4受容体を使用できますが、CCR5受容体は2つのうちより多くの標的になります。 CCR5とCXCR4の両方の共受容体は、7回膜貫通（7TM）Gタンパク質共役受容体です。 HIVの異なる株は異なる共受容体に作用しますが、ウイルスは他の共受容体の利用に切り替えることができます。たとえば、R5X4受容体は、主な系統の主要なHIV共受容体の標的になります。 HIV-1とHIV-2は両方ともCCR8共受容体を使用できます。異なる株の共受容体標的のクロスオーバーおよび株がそれらの優勢な共受容体からスイッチする能力は、HIVの臨床治療を妨げる可能性があります。 WR321 mAbなどの治療は、CCR5 HIV-1の一部の株を阻害し、細胞感染を防ぎます。 mAbはHIV-1阻害b-ケモカインの放出を引き起こし、他の細胞が感染するのを防ぎます。
癌
がんに基づく共受容体の研究には、トランスフォーミング成長因子（TGF-β）共受容体などの成長因子活性化共受容体の調査が含まれます。腫瘍細胞の表面に発現する共受容体エンドグリンの発現は、細胞の可塑性と腫瘍の発達と相関しています。 TGF-βの別の共受容体はCD8です。正確なメカニズムはまだ不明ですが、CD8共受容体はT細胞の活性化とTGF-βを介した免疫抑制を強化することが示されています。 TGF-βは、インテグリンおよび焦点接着キナーゼを介して細胞の可塑性に影響を与えることが示されています。腫瘍細胞の共受容体とT細胞との相互作用は、腫瘍免疫療法の重要な考慮事項を提供します。ソルチリン共受容体などのp75の共受容体に関する最近の研究は、神経成長因子の一種であるニューロトロフィンに関連してソルチリンを示唆しています。 ｐ７５受容体および共受容体は、特にニューロトロフィンが特定の形態の細胞死から細胞を救う能力を介して、腫瘍の攻撃性に影響を与えることがわかっている。 p75共受容体であるソルチリンは、ナチュラルキラー細胞で発見されていますが、ニューロトロフィン受容体のレベルは低いです。ソルチリン共受容体は、ニューロトロフィンに免疫応答を変化させるニューロトロフィン同族体と作用すると考えられています。
