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11β-ヒドロキシラーゼ欠乏による先天性副腎過形成

11β-ヒドロキシラーゼ欠乏による先天性副腎過形成

11β-ヒドロキシラーゼ欠損による先天性副腎過形成は、酵素ステロイド11β-ヒドロキシラーゼ(11β-OH)をコードする遺伝子の欠陥に起因する、通常よりも高いアンドロゲンを産生する先天性副腎過形成(CAH)の一形態です副腎におけるコルチゾール合成の最終段階。 11β-OHCAHは、過剰なミネラルコルチコイド効果により高血圧を引き起こします。また、出生前と出生後の両方で過剰なアンドロゲン産生を引き起こし、遺伝的に女性の胎児またはいずれかの性別の子供を男性化する可能性があります。

プレゼンテーション

ミネラルコルチコイド効果

重度の11β-ヒドロキシラーゼ欠損CAHのミネラルコルチコイドの発現は二相性であり、幼児期および成人期の初期の幼児期の欠乏(塩分喪失)から過剰(高血圧)に変化します。

11β-OHCAHのほとんどの場合、乳児期初期の塩を無駄にすることはありませんが、乳児期初期の塩の保存の非効率性によって悪化するアルドステロンの生産障害のために発生する可能性があります。それが起こると、それは重度の21-ヒドロキシラーゼ欠乏CAHの塩を浪費することに似ています:人生の最初の数週間で体重増加と嘔吐が不十分であり、最初の月に生命を脅かす脱水、低ナトリウム血症、高カリウム血症、代謝性アシドーシスに至ります。

アルドステロンの非効率的な生産にもかかわらず、11β-OHCAHのより特徴的なミネラルコルチコイド効果は高血圧です。 ACTHの持続的な上昇による進行性副腎過形成は、小児期中頃までに11-デオキシコルチコステロン(DOC)の極端な過剰産生をもたらします。 DOCは弱いミネラルコルチコイドですが、通常、この疾患ではミネラルコルチコイド過剰の影響を引き起こすのに十分なレベルに達します:塩保持、体積膨張、および高血圧。

性ステロイド効果

11β-ヒドロキシラーゼ活性は性ステロイド(アンドロゲンおよびエストロゲン)の産生に必要ではないため、過形成副腎皮質は過剰量のDHEA、アンドロステンジオン、特にテストステロンを産生します。

これらのアンドロゲンは、21-ヒドロキシラーゼ欠損CAHと同様の効果をもたらします。重度の形態では、XX(遺伝的に女性)胎児が著しく男性化され、生殖器は女性より男性に見えますが、卵巣や子宮を含む女性の内臓は正常に発達します。

XY胎児(遺伝的男性)は通常、アンドロゲン過剰に関連する異常な特徴を示しません。メガロペニス(> 22 cm / 8.7in)は通常、男性患者に見られます。

より軽度の突然変異では、男女ともにアンドロゲンの影響は、幼少期に初期の陰毛、過成長、および骨年齢の加速として現れます。多毛症および月経異常および適切なステロイド上昇を引き起こす「非古典的」形態が報告されているが、ほとんどは検証可能な変異を有しておらず、軽度の11β-ヒドロキシラーゼ欠損CAHは現在多毛症および不妊症の非常にまれな原因と考えられている。

男性化、新生児の割り当て、生殖器手術、小児期および成人男性化、性同一性および性的指向の長所と短所に関連するすべての問題は、21-ヒドロキシラーゼCAHの問題と類似しており、先天性副腎過形成でより詳細に説明されています。

病態生理

11β-ヒドロキシラーゼ活性を媒介する酵素は、副腎皮質細胞の内部ミトコンドリア膜にあるチトクロームP450オキシダーゼ酵素の1つであるため、現在P450c11βとして知られています。 8q21-22の遺伝子によってコードされています。 CAHの他の形態と同様に、遺伝子の多くの異なる欠陥対立遺伝子が同定されており、さまざまな程度の11β-ヒドロキシラーゼ活性の障害が生じています。また、CAHの他の形態のように、11β-OHCAHは常染色体劣性疾患として遺伝します。

11β-ヒドロキシラーゼは、グルココルチコイド経路の最終段階を仲介し、11-デオキシコルチゾールからコルチゾールを生成します。また、ミネラルコルチコイド経路で11-デオキシコルチコステロン(DOC)からコルチコステロンへの変換も触媒します。

診断

分類

先天性副腎過形成 (CAH)は、副腎によるコレステロールからのコルチゾールの合成の段階の欠陥に起因するいくつかの常染色体劣性疾患のいずれかを指します。 CAHのすべての形態は、性ステロイドの過剰または欠陥のある生産を伴い、罹患した乳児、子供、および成人の一次または二次性徴の発達を防止または損なう可能性があります。また、多くはミネラルコルチコイドの過剰または欠陥のある生産を伴い、それぞれ高血圧または塩分浪費を引き起こす可能性があります。

CAHの最も一般的なタイプは、21-ヒドロキシラーゼの欠乏によるものです。 11β-ヒドロキシラーゼ欠損先天性副腎過形成は、コルチゾール合成に関与する他のタンパク質および酵素の不足のために、あまり一般的ではないタイプのCAHの1つです。その他の一般的でないタイプについては、個々の記事で説明しています(以下のリンク)。

11β- OHCAHは、そのアンドロゲン症状において21-ヒドロキシラーゼ欠損CAHに似ています:遺伝的に女性の乳児の部分的な男性化と曖昧な性器、男女の子供時代の男性化、および青年および成人女性の男性化または不妊のまれなケース。ミネラルコルチコイドの効果は異なります:高血圧は通常、患者が21-ヒドロキシラーゼCAHではなく11-ヒドロキシラーゼを持っているという臨床上の手がかりです。 11β-OHCAHの診断は、通常、11β-ヒドロキシラーゼの基質である11-デオキシコルチゾールと11-デオキシコルチコステロン(DOC)の顕著な上昇を示すことで確認されます。管理は、ミネラルコルチコイドを交換する必要がないことを除いて、21-ヒドロキシラーゼ欠損CAHの管理と同様です。

管理

CAHの他の形態と同様に、11β-ヒドロキシラーゼ欠損CAHの主な治療法は、副腎機能不全を予防し、過剰のミネラルコルチコイドおよびアンドロゲン産生を抑制するのに十分な用量での生涯にわたるグルココルチコイド置換です。

乳児期の食塩消耗は、静脈内生理食塩水、デキストロース、および高用量ヒドロコルチゾンに反応しますが、長期のフルドロコルチゾンの交換は通常必要ありません。 DOCの糖質コルチコイド抑制により、高血圧が改善されます。

長期的なグルココルチコイド置換の問題は、21-ヒドロキシラーゼCAHの問題と類似しており、成長の抑制を避けながら、アンドロゲンを抑制するのに十分な用量間の慎重なバランスを伴います。酵素の欠損は性ステロイド合成に影響を与えないため、副腎のアンドロゲン産生が制御されていれば、思春期の生殖腺機能と長期の生殖能力は正常です。思春期および成人女性のアンドロゲン抑制および生殖能力の詳細については、先天性副腎過形成をご覧ください。