条件付き場所の設定
条件付けされた場所の好み （CPP）は、オブジェクトまたは経験の動機付け効果を測定するために使用されるパブロフの条件付けの形式です。動物が刺激と関連していた領域に費やす時間の量を測定することにより、研究者は、刺激のための動物の好みを推測することができます。このパラダイムは、代わりに嫌悪刺激を含む同一の手順で条件付き場所嫌悪を測定するためにも使用できます。どちらの手順も、通常、マウスまたはラットを被験者として使用します。この手順を使用して、条件刺激の消滅と回復を測定できます。このパラダイムでは、強化特性を測定するために特定の薬物が使用されます。コンディショニングするコンパートメントを選択するには、2つの異なる方法が使用されます。 バイアスされた方法は、動物が装置を探索することができ、それらは少なくとも好むコンパートメントは、薬物が中に投与されるものであり、それらが最も好む一方は車両が注入されているものです。この方法では、動物は薬物と媒体を入れる区画を選択できます。これに対して、 偏りのない方法では、薬物と媒体を入れる区画を動物が選択できず、代わりに研究者が区画を選択します。
人間は条件付けられた場所の好みを開発することも示されています。たとえば、治療用量のアンフェタミンを服用している個人は、薬物を摂取した場所のCPPを発症します。
コンディショニング手順
パブロフのコンディショニングのように、この場合は環境キューである、最初は中立的な刺激は、コンディショニングの前に自然に応答を生成する無条件の刺激（無条件の応答）と繰り返しペアになります。時間が経つにつれて、中立刺激は無条件の反応と同様の反応を誘発します。条件付けられた場所の好みでは、条件付けられていない刺激は、食品ペレット、水、甘い液体、新しいおもちゃ、社会的相互作用、薬物中毒、薬物禁断症状、足ショック、病気、車輪走行または交尾を含むあらゆるものである可能性があります。最初は中立的な環境の手がかりは、環境へのアプローチまたは回避のいずれかにつながる無条件刺激の動機付け特性に関連付けられます。実際には、結果から因果的主張をする能力を強化するために使用される管理および治療グループがしばしばあります。治療群には無条件の刺激が投与され、対照群には手順のすべての要素を制御する生理食塩水または無投与が与えられます。
装置
条件付き場所優先プロトコルは、2つ以上のコンパートメントまたはエリアを含む装置を使用します。これらの2つのコンパートメントは、動物がそれらを区別できるように設計されています。動物がコンパートメントを区別できるように、異なるパターンの壁または床、または異なるタイプの床テクスチャを使用できます。
場所の好みや嫌悪感を調整する手順
条件付けされた場所の好みには、慣れ、条件付け、好みのテストの3つの段階が含まれます。
慣れ馴化手順では、動物に装置を探索する機会が与えられます。これは、目新しさの影響を減らすために行われ、通常は5分間の1回の試行で構成されます。
好みのテスト嗜好検査段階では、動物は装置のすべての区画にバリアフリーでアクセスできます。各コンパートメントで費やされた時間は、実験者または動き検出ソフトウェアによって測定されます。多くの場合、各コンパートメントで費やされる1分あたりの平均秒数が計算されます。統計的検定は、条件付け場所嗜好や嫌悪が発生したと結論する、対照群と比較して、時間差が十分に大きいかどうかを決定するために使用されます。コンディショニングの強さは、差の大きさによって、または反応が消滅を示すまでにかかる時間によって推測されます。
コンディショニングコンディショニング相で無条件刺激（例えばモルヒネ）処置群の動物（通常マウスまたはラット）に投与されます。手順のこの段階では、動物は装置の1つのコンパートメントにのみアクセスできます。このコンパートメントは、無条件刺激の動機付け効果に関連付けられます。環境は、無条件の刺激の性質に応じて、接近または回避-撤回を誘発するようになります。コンディショニング手順は通常、8つ以上の5分間のセッションで構成されます。
成果
無条件刺激がやりがいがあるときの標準的な条件付け場所嗜好の手順では、げっ歯類は、それに関連する手がかりが含まれているコンパートメントに近づく可能性が高くなります。無条件刺激が嫌悪する場合あるいは、げっ歯類は脱出し、それに関連する手がかりが含まれているコンパートメントを避けるために可能性が高くなります。無条件刺激の提示のタイミングは、場所の好みまたは嫌悪が条件付けられるかどうかを決定できます。コンディショニング文脈で、結果はそうな場所嗜好条件付けされている間動物が、薬物の初期楽しい効果を経験している場合たとえば、試験で、乱用薬物を検査します。ただし、動物に薬物が与えられ、実験者が十分な遅延を実行して、動物が薬物の効果の後負を経験している場合、条件付き場所嫌悪が発生する可能性が高くなります。これらのイベントのタイミングは、実験者が場所の好みや回避を調整するために操作できます。
長所と短所
長所
条件付けされた場所の好みと嫌悪のプロトコルには多くの利点があります。方法論的に単純で、手順のすべてのステップを実行するのに2〜3週間しかかかりません。場合によっては、2つの刺激とコンテキストの組み合わせで条件付けが発生する可能性があります。報酬効果と嫌悪効果の両方をテストでき、無条件刺激の動機付け効果に関する独自の情報を提供します。このプロトコルはマウスやラットで最もよく使用されますが、鳥や他のげっ歯類などの他の種での使用に適合させることができます。
薬物検査では、条件付けられた報酬または嫌悪効果を、薬物の使用により動物が損なわれない薬物のない状態で検査することができます。このテストは、低用量の薬物の影響にも敏感です。条件付け場所嗜好薬の時間的プロファイル（やりがいと嫌悪効果のパターン）だけでなく、撤退の嫌悪効果を測定するのに適しています。これは、コンディショニングされるコンテキストの提示に関連して、薬物投与の時間を変えることにより行うことができます。この手順は、薬物報酬に関係する神経回路の測定にも利用できます。
欠点
条件付けされた場所の好みと嫌悪のプロトコルには、いくつかの欠点と制限があります。おそらく最も重大な欠点は、コンディショニングの前の手順に動物を慣らすために実験者最高の試みにもかかわらず、新規性シーク効果がデータを歪めることができるということです。
手順のもう1つの制限は、偏ったCPP装置と偏っていないCPP装置の違いです。一部の著者は、どのタイプのCPPボックスが使用されているかを出版物で宣言することの重要性を示しています。したがって、1つのコンパートメントに存在する可能性のある設定を定義するには、事前テストが必要です。偏った文脈では、最初は好ましくない場所に絶対CPPを示すことです。それ以外の場合は、抗不安薬はやりがい剤として使用されている例えば、我々は、薬物の抗不安効果から派生する唯一の相対的な場所嗜好を解釈することができます。一方、偏ったデザインで、我々は独立して潜在的な本物の報酬効果から薬の抗不安とantiaversive効果を区別することができます。
さらに、動物を扱う人は、動物へのストレスを最小限に抑えるために一貫してこれを行うように訓練する必要があります。げっ歯類でのストレスの多い取り扱いは、コンディショニングを弱める可能性があることが示されています。
薬物研究から得られた結果を、ヒトの薬物報酬に一般化できるかどうかについては議論があります。動物は受動的に薬物を受け取るので、それは比較できないと主張されています。
絶滅と回復の手順
絶滅
条件付けされた場所嗜好パラダイムの消滅は、場所コンパートメントとペアの嫌悪者または食欲刺激との関連付けが大幅に減少するプロセスであり、したがって場所の嗜好または嫌悪を減少させる。食欲または嫌悪刺激の存在なしに条件付き刺激が繰り返し試行されると、絶滅が起こります。たとえば、動物に1か所のコンパートメントで強化食物刺激が与えられ、この場所の選好が確立された場合、絶滅プロセスは、動物をコンパートメントに入れて強化食物刺激を与えずに実施します（無条件刺激） ）コンパートメント内にいる間。絶滅プロセスをノックアウトマウスで使用して、特定の受容体が絶滅プロセスに特に関与しているかどうかを確認できます。絶滅はまた、さまざまな形態の回復を研究するために研究者によって使用されます。
復職
復職とは、CPPや自己管理を含む動物試験手順で使用される方法です。その有効性は議論のトピックであるが、それはしばしば人間の薬物再発の行動をモデル化するために使用されます。回復は、無条件の刺激の提示、ストレス、または文脈の手がかりのいずれかによって引き起こされる、絶滅した行動の急速な再獲得です。これは、UCSとCS間の関連付けを迅速に再取得できるため、絶滅のプロセスが関連付けを完全に排除しないことを示しています。条件付けされた場所の嗜好の文脈では、場所の嗜好が消滅した後、絶滅試験が繰り返されて嗜好が消滅した後、動物が自分の場所の嗜好をすぐに再獲得すると、行動が元に戻ると言われています。これは、薬物の再発に関する研究に影響を及ぼします。条件付けされた場所の選好パラダイムで復職がテストされることが多い2つの主なアクションモードがあります。 1つは、ストレスを与えるために動物（一般的にはラットまたはマウスを使用）を導入することです。もう1つは、無条件の刺激を少量与えることです。 CPPの場合、薬物を使用して条件付き場所の好みを確立する場合、これは薬物プライミングと呼ばれます。
プライミング誘発回復プライミング誘導回復は、CPPでのテストであり、UCSとCSの関連付けが消滅した後、無条件の刺激が動物に与えられます。 UCSの管理は、CS（場所コンパートメント）との関連付けを準備し、場所の優先順位の再取得を促進します。コカインやヘロインなどの乱用薬物は、プライミングによって回復する特に強い能力があります。これは、薬物プライム回復として知られています。薬物による回復は、薬物の動機付け効果により、場所コンパートメントのインセンティブ価値を更新すると考えられています。薬物による回復は、主に精神刺激薬とアヘンでCPPでテストされています。薬物プライムによる回復は、動物に投与される薬物の用量に依存します。薬物プライムの少量投与は一般に回復をもたらさないが、高用量は回復する。薬物プライミングを介した場所の嗜好の回復に関連する脳の1つの領域は、外側手綱です。ドーパミンの再取り込みをブロックすることにより側坐核のドーパミン。これは、薬の報酬効果を媒介すると推定されます。これはモルヒネにも当てはまります。モルヒネ、ヘロイン、およびコカインの投与は、復職またはモルヒネ誘発CPPを誘発します。
ストレス誘発の回復条件付けされた場所の嗜好のパラダイムでは、ストレスは、嗜好が消滅した後にラットの条件付き場所の嗜好を回復させることが示されています。これは、ストレスが人間の再発行動に及ぼす影響のため、中毒の研究に影響を及ぼします。 CPPのストレス誘発性回復は、場所の好みが消滅した後、動物がストレスにさらされたときに発生します。この露出は場所の好みの回復につながります。これらのパラダイムで使用される一般的なストレッサーには、フットショックとノイズが含まれます。一部の研究では、乱用薬物を食欲刺激として使用すると、ストレスにさらされると2週間かけて消滅した場所の好みが回復することが示されています。
ラットが足ショックや騒音の形でストレスを経験する場合、変更は、ノルエピネフリン系および視床下部 - 下垂体 - 副腎軸で起こります。これらの変更は、復興条件付き場所の選好に大きな影響を及ぼします。ストレスは、ラットの視床下部からの副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）の放出を刺激し、脳の脳下垂体を通して一連の変化を引き起こし、副腎から糖質コルチコイドを放出します。また、CRHは、脳の視床下部での神経伝達物質の放出を刺激して、脳活動のストレス誘発性変化を仲介します。このシステムは、条件付けられた場所の嗜好の回復に重要な役割を果たします。 CRHは、分界条及び扁桃の床核を含む脳の領域における神経伝達物質として作用します。 CRH受容体の拮抗薬がBNSTに注入されると、条件付けられた場所の好みの回復がブロックされることが示されています。言い換えれば、脳の特定の領域でCRHの受容体部位をブロックすることにより、ストレスが回復に及ぼす影響を抑制することができます。神経伝達物質ノルアドレナリンは、ストレス誘発性回復にも役割を果たします。特定のノルアドレナリン受容体の遮断は、ストレス誘発性の回復を阻害します。さらに、リリースやノルアドレナリンを抑制する脳の領域の脱抑制もストレス誘発復職の効果を無効に。一緒に、ノルアドレナリンとCRHシステムは、条件付けられた場所の好みのストレス誘発性の回復に重要な役割を果たし、ストレス誘発性の再発の神経化学的基礎の知識を提供します。
再発
ストレスと薬物による回復の研究は、人間の中毒研究の治療に影響を及ぼします。ストレスと薬物プライムの回復研究は、ヒトの再発行動におけるそれらの役割の証拠を提供します。条件付きの優先順位に加えて、自己投与手順を使用した動物試験も、ヒトの再発の潜在的な原因を調べるために使用されています。ストレスと薬物プライムも、人間の再発行動に寄与することが示されています。ストレスと薬物素数が行動を再発に寄与することを知識では、ストレスの多い状況を避けるための措置は、中毒者が自分の嗜癖行動に戻って回避できます。薬物のプライミングは、脳の報酬回路に対する影響のために、人間の再発を誘発すると考えられています。繰り返される薬物暴露は、絶滅がこのやりがいの効果を再導入することができた後、薬剤への薬物暴露のやりがいの効果を増感すると考えられています。これらの効果は、薬物探索行動の持続において重要な役割を果たします。研究者は、回復手順を使用して、特定の薬物がこれらの異なる種類の回復を阻害する能力をテストします。回復に減衰効果があることが示されているそのような薬物の1つはメカミラミンです。これは選択的ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬であり、絶滅試験の後に投与すると、ニコチンおよびアヘンの条件付けられた場所の好みの回復をブロックすることができます。条件付けされた場所の好みの手順での回復とヒトの再発との直接的な因果関係は想定できませんが、それはいつかはヒトの再発の治療に使用される可能性のある薬剤を作成するプロセスの強固な最初のステップを提供します。
ノックアウトマウス
ノックアウトマウスは、特定の遺伝子が選択的に削除された遺伝子組み換えマウスです。特定の遺伝子を除去することにより、研究者は特定の遺伝子が欠落していることの影響と、欠落している遺伝子が生理学および行動に及ぼす影響を研究できます。
コカイン
ドーパミントランスポーターの遺伝的ノックアウトは、コカインの条件付けされた場所の選好を排除することができず、コカインの強化特性の異なるメカニズムがあるかもしれないことを意味します。ノルアドレナリン輸送体とセロトニン輸送体を別々に、または同時に欠いているマウスは、条件付けられた場所の嗜好が強化されたことを示しました。セロトニン受容体5-HT1Bを欠くノックアウトマウスでは、条件付けされた場所の好みは見つかりませんでした。
ニコチン
マウスにおけるニコチン性受容体サブユニットβ2の遺伝子ノックアウトは、条件付けされた場所の好みの欠如をもたらしました。これは、ニコチンの強化特性におけるnAChRサブユニットβ2の重要性に関する情報をさらに編集しています。研究はまた、CB1受容体ノックアウトマウスの条件付け場所の好みの欠如を示し、内因性カンナビノイドシステムの可能な貢献を暗示しています。
エタノール
ドーパミンD2受容体と小胞モノアミン輸送2（VMAT2）の遺伝子ノックアウトは、条件付けされた場所の好みの欠如を示した。ミューオピオイド受容体を欠くマウスは、条件付けられた場所の好みの欠如を示した。 CB1カンナビノイド受容体のノックアウトは、条件付けされた場所の好みの欠如を示した。エタノールは、薬物の多くの異なるメカニズムを介して脳に対して広範囲に作用するようです。
