生物学
コアクチベーター（遺伝学）
コアクチベーターは、アクティベーター（転写因子）に結合して遺伝子または遺伝子セットの転写率を高める転写共調節因子の一種です。アクチベーターには、DNAプロモーター部位またはエンハンサーと呼ばれる特定のDNA調節配列のいずれかに結合するDNA結合ドメインが含まれています。アクチベーター-コアクチベーター複合体の結合は、一般的な転写機構をプロモーターに動員することにより転写の速度を増加させ、したがって遺伝子発現を増加させます。アクチベーターとコアクチベーターの使用により、細胞のタイプと発生段階に応じて特定の遺伝子の高度に特異的な発現が可能になります。
一部のコアクチベーターには、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性もあります。 HATは、N末端ヒストンテールをアセチル化することにより、ヒストンとDNAの結合を弱める大きな多タンパク質複合体を形成します。これにより、転写機構がプロモーターに結合するスペースが増え、遺伝子発現が増加します。
アクチベーターはすべての生物に見られますが、コアクチベータータンパク質は通常、真核生物にのみ見られます。なぜなら、それらはより複雑で、遺伝子調節のためにより複雑なメカニズムが必要だからです。真核生物では、コアクチベーターは通常、核に局在するタンパク質です。
機構
いくつかのコアクチベーターは、アクチベーターに結合し、コンフォメーション変化を誘発することにより遺伝子発現を間接的に調節します。アクティベーターとコアクチベーターの複合体がエンハンサーに結合すると、RNAポリメラーゼIIおよびその他の一般的な転写機構がDNAに補充され、転写が開始されます。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ
通常、核DNAはヒストンにしっかりと巻き付けられており、転写機構がDNAにアクセスするのを困難または不可能にします。この関連付けは、主にDNAリン酸骨格が負に帯電し、ヒストンが正に帯電したリジン残基に富んでいるため、DNAとヒストン間の静電引力によるものです。緊密なDNA-ヒストン結合により、DNAのRNAへの転写が妨げられます。
多くのコアクチベーターにはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性があり、ヒストンのN末端の特定のリジン残基をアセチル化できることを意味します。この方法では、活性化因子がエンハンサー部位に結合し、HAT複合体を動員します。HAT複合体は、正に帯電したリジン残基を中和することにより、ヌクレオソームプロモーター結合ヒストンをアセチル化します。この電荷中和により、ヒストンは負に帯電したDNAとの結合が弱くなり、クロマチン構造が緩和され、他の転写因子または転写機構がプロモーターに結合できるようになります（転写開始）。 HAT複合体によるアセチル化は、伸長プロセス全体でクロマチンを開いたままにして、転写速度を上げるのにも役立ちます。
N末端ヒストン尾部のアセチル化は、真核生物で見られる最も一般的なタンパク質修飾の1つであり、すべてのヒトタンパク質の約85％がアセチル化されています。アセチル化は、タンパク質およびRNA転写物の合成、安定性、機能、調節、および局在化に不可欠です。
HATはN末端アセチルトランスフェラーゼ（NAT）と同様に機能しますが、NATとは異なり、アセチル化は可逆的です。 HAT媒介ヒストンのアセチル化は、リジン残基の加水分解を触媒し、ヒストンからアセチル基を除去するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を使用して逆転します。これにより、クロマチンは弛緩状態から閉じてしまい、転写機構がプロモーターに結合しにくくなり、遺伝子発現が抑制されます。
HATアクティビティを表示するコアクチベーターの例には、CARM1、CBP、およびEP300が含まれます。
共圧
多くのコアクチベーターは、特定の状況下でコリプレッサーとしても機能します。 TAF1やBTAF1などの補因子は、活性化因子の存在下で転写を開始し（共活性化因子として作用）、活性化因子の非存在下で基礎転写を抑制します（共抑制因子として作用します）。
意義
生物学的意義
転写調節は、生物が遺伝子発現を変化させる最も一般的な方法の1つです。活性化と共活性化を使用すると、タンパク質をいつ、どこで、どれだけ生産するかをより細かく制御できます。これにより、各セルは環境または生理学的変化に迅速に対応できるようになり、他の方法で規制されていない場合に発生する可能性のある損傷を軽減するのに役立ちます。
関連する障害
タンパク質機能の喪失または獲得につながるコアクチベーター遺伝子への突然変異は、先天異常、癌（特にホルモン依存性癌）、神経発達障害、知的障害（ID）などの疾患や障害に関連しています。コアクチベーターの過剰発現または過少発現をもたらす調節不全は、多くの薬物（特に抗ホルモン薬）と有害な相互作用があり、がん、生殖能力の問題、神経発達障害および神経精神障害に関係しています。具体的な例として、CREB結合タンパク質（CBP）の調節不全は、中枢神経系（CNS）、生殖系、胸腺、腎臓内の多数の転写因子のコアクチベーターとして作用し、ハンチントン病、白血病、ルビンシュタインに関連しています。 -テイビ症候群、神経発達障害、免疫系の欠損、造血、骨格筋機能。
薬物の標的として
コアクチベーターは、他の多くの障害とともに、癌、代謝障害、心血管疾患、2型糖尿病の治療における薬物療法の有望なターゲットです。たとえば、ステロイド受容体コアクチベーター（SCR）NCOA3はしばしば乳癌で過剰発現するため、このコアクチベーターを標的にしてその発現を低下させる阻害剤分子の開発は、乳癌の潜在的な治療法として使用できます。
転写因子は多くの異なる生物学的プロセスを制御するため、薬物療法の理想的な標的です。それらを調節するコアクチベーターは、遺伝子発現の増加または減少を制御できる合成リガンドに簡単に置き換えることができます。
さらなる技術の進歩により、全生物レベルでのコアクチベーターの機能と調節に関する新たな洞察が得られ、ヒト疾患におけるそれらの役割が解明されます。
既知のコアクチベーター
現在までに、300以上の既知のコアレギュレータがあります。これらのコアクチベーターの例には次のものがあります。
- ARA54はアンドロゲン受容体を標的としています
- ATXN7L3は、核内受容体スーパーファミリーのいくつかのメンバーを標的としています
- BCL3は9-cisレチノイン酸受容体（RXR）を標的とします
- CBPは多くの転写因子を標的としています
- CDC25Bはステロイド受容体を標的にします
- COPS5はいくつかの核内受容体を標的としています
- DDCはアンドロゲン受容体を標的にします
- EP300は多くの転写因子を標的としています
- KAT5は多くの核内受容体を標的にします
- KDM1Aはアンドロゲン受容体を標的にします
- ステロイド受容体コアクチベーター（SRC）ファミリー
- NCOA1は核内受容体スーパーファミリーのいくつかのメンバーを標的にします
- NCOA2は核内受容体スーパーファミリーのいくつかのメンバーを標的にします
- NCOA3はいくつかの核内受容体と転写因子を標的としています
