クラステリン

クラステリン （アポリポタンパク質J）は、75〜80 kDaのジスルフィド結合ヘテロ二量体タンパク質で、細胞片とアポトーシスのクリアランスに関連しています。ヒトでは、クラステリンは染色体8のCLU遺伝子によってコードされています。CLUは分泌タンパク質のタンパク質フォールディングを助ける分子シャペロンであり、その3つのアイソフォームはアポトーシス促進または抗アポトーシスのプロセスに示されています。この機能により、CLUは、神経変性疾患、癌、炎症性疾患、老化など、酸化ストレスに関連する多くの疾患に関与しています。

構造

CLU遺伝子は9つのエクソンを含み、最初のエクソンで選択的にスプライシングされた3つのアイソフォームを発現します。エンコードされたタンパク質アイソフォームはすべて、異なる細胞内コンパートメントに局在します。1つのアイソフォームは核に局在します。 2番目のアイソフォームは細胞質に局在します。そして3番目は細胞から分泌されます。それらは反対の機能も実行します。核CLUはKu70に結合してBAXを放出し、アポトーシスを誘導しますが、サイトゾルおよび分泌アイソフォームはアポトーシスを阻害します。核アイソフォームは49 kDaのタンパク質をコードし、一方、主要な遺伝子転写物である分泌アイソフォームは、成熟（グリコシル化、分泌、および二量体化）後に75〜80 kDaのタンパク質をコードします。成熟タンパク質は、40 kDaのα鎖とβ鎖の2つのサブユニットで構成される449残基のヘテロ二量体ジスルフィド結合糖タンパク質です。

関数

クラステリンは、ラムセル精巣液で最初に同定され、ラットセルトリ細胞および赤血球とのクラスター形成の兆候を示したため、その名前が付けられました。

CLUは小さな熱ショックタンパク質ファミリーのメンバーであり、したがって分子シャペロンです。細胞内タンパク質を助ける他のほとんどのシャペロンタンパク質とは異なり、CLUは分泌タンパク質のATP非依存性の折りたたみを促進するゴルジシャペロンです。遺伝子は種で高度に保存されており、タンパク質は多くの組織や臓器に広く分布しており、脂質輸送、膜リサイクル、細胞接着、プログラム細胞死、補体媒介細胞溶解などの多くの生物学的プロセスに関与しています。分泌型CLUアイソフォームの過剰発現は、化学療法、放射線療法、アンドロゲン/エストロゲン枯渇などの細胞ストレスによって誘導されるアポトーシスから細胞を保護します。 CLUは、ミトコンドリア膜上のBAXの阻害、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/プロテインキナーゼB経路の活性化、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）1/2シグナル伝達およびマトリックスメタロペプチダーゼの調節を含む多くの手段により細胞生存を促進します。 9発現、血管新生の促進、および核因子カッパB（NF-κB）経路の仲介。一方、そのダウンレギュレーションはp53の活性化を可能にし、現在のBcl-2ファミリーメンバーのプロアポトーシス：アンチアポトーシス比をゆがめ、ミトコンドリア機能障害と細胞死をもたらします。ｐ５３はまた、分泌性ＣＬＵを転写的に抑制して、アポトーシス促進カスケードをさらに促進する可能性がある。

臨床協会

2つの独立したゲノムワイド関連研究により、クラステリン遺伝子内のSNPとアルツハイマー病のリスクとの間の統計的関連が見つかりました。さらなる研究により、すでにアルツハイマー病を患っている人は血液中により多くのクラステリンがあり、血中のクラステリンレベルはアルツハイマー病の個人の認知低下の加速と相関することが示唆されていますが、クラステリンレベルがアルツハイマー病の発症を予測することは発見されていません。アルツハイマー病に加えて、CLUはハンチントン病などの他の神経変性疾患にも関与しています。

CLUは、BAX-KLU70結合を促進し、その結果、BAXがミトコンドリア外膜に局在して細胞死を刺激するのを防ぐことにより、腫瘍形成を促進する可能性があります。明細胞腎細胞癌では、CLUはERK 1/2シグナル伝達とマトリックスメタロペプチダーゼ-9発現を調節して腫瘍細胞の移動、浸潤、転移を促進するように機能します。上皮性卵巣癌では、CLUが血管新生と化学療法抵抗性を促進することが観察されています。腫瘍細胞のアポトーシスを抑えるためにCLUが関与する他の経路には、PI3K / AKT / mTOR経路とNF-κB経路があります。腫瘍細胞の生存率を高めるためにアップレギュレートされたCLUレベルを特徴とする他のほとんどの癌とは異なり、精巣セミノーマはダウンレギュレートされたCLUレベルを特徴とし、化学療法治療に対する感受性を高めます。 CLUには、乳がん、膵臓がん、肝細胞がん、黒色腫などのがんが関係しているとされています。

がんの発生における重要な役割から明らかなように、CLUは腫瘍の成長と化学療法抵抗性と戦うための治療標的として役立ちます。研究により、CLUの阻害により、化学療法剤の腫瘍細胞を殺す効果が高まることが明らかになりました。特に、CLU mRNA転写産物をブロックするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるcustirsenは、去勢抵抗性前立腺がんの熱ショック応答を抑制することで熱ショックタンパク質90（HSP90）阻害剤の活性を高め、現在第III相試験を実施しています。

CLU活性は、C型肝炎などの感染症にも関与しています。CLUは、C型肝炎ウイルス感染のストレスによって誘発され、グルコース調節を妨害します。シャペロンタンパク質は、コアとNS5Aユニットを安定化させることにより、C型肝炎ウイルスのアセンブリを支援します。腎臓でのCLUの発現は、ファンコーニ症候群の主な原因である腎障害性シスチン症などの腎疾患でも役割を果たします。上記の疾患に加えて、CLUは、老化、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞などの酸化的損傷に起因する他の症状と関連しています。

相互作用

CLUはKu70と対話することが示されています。