医学
クラドリビン
クラドリビンは 、とりわけLeustatin and Mavencladというブランド名で販売されており、有毛細胞白血病（HCL、白血病細網内皮症）、B細胞慢性リンパ球性白血病、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の治療に使用されます。その化学名は2-クロロ-2'-デオキシアデノシン（2CdA）です。
プリン類似体として、リンパ球を標的とし、免疫系を選択的に抑制する合成化学療法剤です。化学的には、ヌクレオシドアデノシンを模倣します。しかし、アデノシンとは異なり、アデノシンデアミナーゼ酵素による分解に対して比較的耐性があり、それが細胞内に蓄積し、DNAを処理する細胞の能力を妨害します。クラドリビンはトランスポーターを介して細胞に取り込まれます。クラドリビンは、細胞内に入ると、主にリンパ球で活性化され、酵素デオキシアデノシンキナーゼ（dCK）によって三リン酸化されます。さまざまなホスファターゼがクラドリビンを脱リン酸化します。活性化された三リン酸化されたクラドリビンは、ミトコンドリアおよび核DNAに取り込まれ、アポトーシスを引き起こします。非活性化クラドリビンは、他のすべての細胞から迅速に除去されます。これは、非標的細胞の損失がほとんどないことを意味します。
医療用途
クラドリビンは、症候性有毛細胞白血病およびB細胞慢性リンパ球性白血病の第一および第二治療として使用され、静脈内または皮下注入により投与されます。
2017年以来、クラドリビンは、ヨーロッパ、アラブ首長国連邦、アルゼンチン、チリ、カナダ、オーストラリアでRRMSを治療するための経口製剤（10 mg錠剤）として承認されています。米国でのRRMSおよびSPMSのマーケティング承認は、2019年3月に取得されました。
一部の研究者は、非経口製剤を経口で使用してHCL患者を治療しました。経口クラドリビンの約40％が経口で生物学的に利用可能であることに注意することが重要です。多くの場合、他の細胞毒性剤と組み合わせて、エルトハイム-チェスター病やランゲルハンス細胞組織球症などのさまざまな組織球症を治療し、
クラドリビンは、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があり、FDAにより妊娠カテゴリーDとしてリストされています。子供の安全性と有効性は確立されていません。
有害な影響
注射可能なクラドリビンは、新しいリンパ球、ナチュラルキラー細胞および好中球を作る身体の能力を抑制します（骨髄抑制と呼ばれます）。 HCL研究のデータは、この薬を服用している人の約70％が白血球数が少なく、約30％が感染を発症し、そのうちのいくつかは敗血症性ショックに進行したことを示しました。薬を服用している人の約40％が赤血球が少なく、ひどく貧血になりました。約10％の人が血小板が少なすぎました。
2件の臨床試験でHCLの治療に使用された投与量では、16％の人が発疹を起こし、22％が吐き気を起こしましたが、吐き気は一般的に嘔吐を引き起こしませんでした。
これに対し、MSでは、クラドリビンは6％の重症リンパ球抑制（リンパ球減少症）と関連しています（正常の50％未満のレベル）。他の一般的な副作用には、頭痛（75％）、のどの痛み（56％）、風邪のような病気（42％）および吐き気（39％）が含まれます
作用機序
プリン類似体として、リンパ球のような急速に増殖する細胞に取り込まれ、DNA合成に組み込まれます。アデノシンとは異なり、クラドリビンは2位に塩素分子を持っているため、アデノシンデアミナーゼ（ADA）による分解に対して部分的に耐性があります。細胞では、デオキシシチジンキナーゼ（DCK）により、リン酸化されて毒性型のデオキシアデノシン三リン酸になります。この分子はDNA合成経路に組み込まれ、そこで鎖切断を引き起こします。これに続いて、転写因子p53の活性化、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出、および最終的なプログラム細胞死（アポトーシス）が続きます。このプロセスは約2か月にわたって行われ、治療後4〜8週間で細胞の枯渇のピークレベルに達します。
リンパ球プール内で、クラドリビンはT細胞よりもB細胞を標的とします。 HCLとB細胞慢性リンパ球性白血病はどちらもB細胞血液がんの一種です。 MSでは、その有効性は、B細胞、特に記憶B細胞を効果的に枯渇させる能力に起因する可能性があります。MS、CLARITY、経口クラドリビンの極めて重要な第3相臨床試験において、クラドリビンは末梢B細胞総T細胞の40〜50％。最近では、クラドリビンは、B細胞、特に記憶B細胞の特定のサブタイプの長期の選択的抑制を誘発することが示されています。
酵素のもう1つのファミリーである5´ヌクレオチダーゼ（5NCT）ファミリーも、クラドリビンを脱リン酸化して不活性化することができます。このグループの最も重要なサブタイプは、細胞質的に活性でプリン類似体に特異的な5NCT1Aのようです。 DCK遺伝子発現が5NCT1Aとの比率として表される場合、最も比率が高い細胞はB細胞、特に胚中心およびナイーブB細胞です。これはまた、どのB細胞がクラドリビン媒介アポトーシスに対してより脆弱であるかを説明するのに役立ちます。
クラドリビンはB細胞に選択的ですが、MSでの効果に寄与する可能性のある記憶B細胞の長期抑制は、遺伝子またはタンパク質の発現によって説明されません。代わりに、クラドリビンはB細胞部門全体を枯渇させるように見えます。しかし、ナイーブB細胞はリンパ器官から急速に移動しますが、メモリーB細胞プールは骨髄から非常にゆっくりと再増殖します。
歴史
アーネスト・ビートラーとデニス・A・カーソンは、アデノシンデアミナーゼ欠乏症を研究し、アデノシンデアミナーゼの欠如がB細胞リンパ球の破壊をもたらしたため、アデノシンデアミナーゼを阻害するように設計された薬剤がリンパ腫に有用である可能性があることを認識していました。カーソンはその後クラドリビンを合成し、1980年代からスクリップスでの臨床研究を通じて、ビートラーはそれを静脈内注入としてテストし、毛様細胞白血病（HCL）の治療に特に有用であることを発見しました。 HCLは希少疾患であるため、医薬品の販売に関心のある製薬会社はありませんでした。そのため、Beuterの研究室では合成してパッケージ化し、病院の薬局に提供しました。ラボでは、血中濃度を監視するためのテストも開発しました。これは、以前は治療不可能であったHCLの長期寛解に至った最初の治療法でした。：14–15
1991年2月、スクリップスはジョンソン・エンド・ジョンソンと共同で静脈内投与クラドリビンを市場に投入し、その年の12月までにJ＆JはNDAを提出しました。クラドラビンは、1993年にFCLによりオーファンドラッグとしてHCLが承認され、その年の後半にヨーロッパで承認されました。
皮下製剤は、1990年代初頭にスイスで開発され、2000年代にLipomed GmbHによって商品化されました。
多発性硬化症
1990年代中頃、Butlerは、Scrippsの神経学者Jack Sipeと共同で、薬物の免疫抑制効果に基づいて、多発性硬化症におけるクラドリビンの有用性を調査するいくつかの臨床試験を実施しました。シペのMSへの洞察と、妹のMSに対するBeutlerの関心は、非常に生産的なコラボレーションをもたらしました。17J＆Jの子会社であるOrtho-Clinicalは、1997年にMSのクラドリビンのNDAを提出しましたが、後半に撤回しました1990年代、FDAとの議論の後、より多くの臨床データが必要になることが証明されました。
Ivaxは、2000年にScrippsからクラドリビンの経口投与の権利を取得し、2002年にSeronoと提携しました。Ivaxは2006年にTevaに買収され、Merck KGaAは2006年にSeronoの医薬品事業の支配権を取得しました。
シクロデキストリンを含む薬物の経口製剤が開発されました：16、IvaxおよびSerono、そしてMerck KGaAはいくつかの臨床研究を実施しました。 Merck KGaAは2009年に欧州医薬品庁に申請書を提出しましたが、2010年に却下され、2011年に却下されました。4–5同様に2011年にFDAとのMerck KGaAのNDAは却下されました。 FDAとEMAの失敗はメルクKGaAへの打撃であり、再編成、一時解雇につながる一連のイベントの1つでした。セローノが生まれたスイスの施設を閉鎖しました。しかし、拒否の時点でいくつかのMS臨床試験がまだ進行中であり、Merck KGaAはそれらを完了することを約束しました。臨床試験からのデータのメタ分析は、臨床試験で使用された用量でクラジリビンが癌のリスクを増加させなかったことを示しました。
2015年にMerck KGaAは、完了した臨床試験のデータを手元に規制当局の承認を求めることを発表し、2016年にEMAは審査申請を承認しました。 2017年6月22日に、EMAのヒト向け医薬品製品委員会（CHMP）は肯定的な意見を採択し、再発型の多発性硬化症の治療に対する販売承認の付与を推奨しました。
最後に、これらすべての問題の後、2017年8月にヨーロッパで非常にアクティブなRRMSが承認されました。
効能
クラドリビンは再発性寛解型MSの効果的な治療法であり、年間再発率は54.5％低下します。これらの効果は、追加の投与が行われなくても、最初の治療後4年まで持続する可能性があります。したがって、クラドリビンはMSにおける非常に効果的な免疫再構成療法であると考えられています。アレムツズマブと同様に、クラドリビンは約1年間隔で2つのコースとして投与されます。各コースは、最初の月に1週間に渡って4〜5錠を投与し、その後、翌月に別の4〜5錠を2回投与します。
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安全性
アレムツズマブと比較して、クラドリビンは重度のリンパ球減少率と関連しています。また、一般的な有害事象、特に軽度から中度の感染の発生率が低いようです。クラドリビンは組換え生物学的療法ではないため、薬剤に対する抗体の開発とは関係がなく、将来の用量の有効性を低下させる可能性がありますまた、アレムツズマブとは異なり、クラドリビンは二次自己免疫に関連していません。
これはおそらく、クラドリビンがB細胞をより選択的に標的とするという事実によるものです。アレムツズマブとは異なり、クラドリビンは末梢血B細胞プールの急速な再増殖とは関係がなく、元の数値を最大30％「オーバーシュート」します。代わりに、B細胞はよりゆっくりと再増殖し、1年でほぼ正常な総B細胞数に達します。この現象とT細胞の相対的な節約は、その一部が他の自己免疫反応に対してシステムを調節するのに重要かもしれないが、二次自己免疫の欠如を説明すると考えられています。
臨床現場での使用
MSでクラドリビンを開始する決定は、疾患活動性の程度（過去1年間の再発数およびMRIでのT1ガドリニウム増強病変で測定）、以前の疾患修飾療法の失敗、潜在的なリスクと利益、および患者の選択。
英国では、National Institute for Clinical Excellence（NICE）は、成人の非常に活発なRRMSの治療にクラドリビンを推奨しています。
急速に進化する重度の再発寛解型多発性硬化症、すなわち前年に少なくとも2回の再発、ベースラインMRIで少なくとも1つのT1ガドリニウム増強病変または
再発性寛解型多発性硬化症で、疾患修飾療法での治療に十分に反応しなかったもので、前年に1回の再発と定義され、MRIによる疾患活動性の証拠。
MSの患者は、クラドリビンの意図する利益について、再発や病気の進行のリスクを減らすことと、頭痛、吐き気、軽度から中度の感染などの悪影響のリスクについてカウンセリングする必要があります。出産適齢期の女性は、胎児に危害を及ぼすリスクがあるため、クラドリビンの服用中に妊娠してはならないというカウンセリングも必要です。
クラドリビンは、10 mgの経口製剤Mavencladとして、約1年間隔で2コースの錠剤として投与されます。各コースは、最初の月に4〜5日間の治療日で構成され、その後2か月目にさらに4〜5日間の治療が続きます。 Mavencladの推奨用量は2年間で3.5 mg / kgで、1.75 mg / kg /年の2つの治療コースで与えられます。したがって、各治療日に投与される錠剤の数は、人の体重に依存します。投与戦略の完全なガイドは以下にあります：
https://www.merckneurology.co.uk/mavenclad/mavenclad-efficacy/
治療後、MS患者は定期的な血液検査で監視され、特に白血球数と肝機能が調べられます。患者は治療する神経科医によって定期的にフォローアップされ、有効性を評価する必要があります。また、副作用または再発の場合には、MSサービスに連絡できる必要があります。クラドリビンは治療後少なくとも4年間有効であることが示されているため、積極的な治療の最初の2年間は、さらなる治療を行う必要はないかもしれません。しかし、患者が反応しなかった場合、オプションにはアレムツズマブ、フィンゴリモド、ナタリズマブなどの他の非常に効果的な疾患修飾療法への切り替えが含まれます。
研究の方向性
クラドリビンは、薬剤耐性T細胞前リンパ球性白血病の多剤併用化学療法レジメンの一部として研究されています。
