細胞老化

細胞の老化は、正常な細胞が分裂しなくなる現象の1つです。 Leonard HayflickとPaul Moorheadは、1960年代初期からの独創的な実験で、培養中の正常なヒト胎児線維芽細胞が老化する前に最大約50の細胞集団倍加に達することを発見しました。この現象は、「複製老化」またはヘイフリック限界として知られています。正常細胞は致命的であるというHayflickの発見は、細胞生物学の60年の教義を覆し、すべての培養細胞が不死であることを維持しました。 Hayflickは、唯一の不死の培養細胞が癌細胞であることを発見しました。

細胞メカニズム

機構的に、複製老化は、各細胞分裂プロセス中のテロメアの短縮に起因するDNA損傷応答によって引き起こされます。また、細胞は、活性酸素種（ROS）の増加、がん遺伝子の活性化、細胞間融合に応答したDNA損傷を介して、細胞分裂の数とは無関係に老化するように誘導することができます。組織の老化細胞の数は、通常の老化の間に大幅に増加します。

老化細胞は複製できなくなりますが、代謝活性を維持し、炎症性セクレトーム、免疫リガンドのアップレギュレーション、生存促進反応、無差別遺伝子発現（pGE）および染色陽性からなる免疫原性表現型を一般に採用します老化に関連するβ-ガラクトシダーゼ活性。老化に関連するベータガラクトシダーゼは、p16Ink4Aとともに、細胞老化のバイオマーカーであるとみなされています。これにより、成熟した組織のマクロファージと老化に関連するベータガラクトシダーゼ、およびT細胞p16Ink4Aの偽陽性が生じます。

DNA損傷応答（DDR）は、二本鎖切断（DSB）などの損傷が修復されるまで、細胞周期の進行を阻止します。老化細胞は、内因性DNA修復活動に耐性があるように見える永続的なDDR病巣を表示します。老化した哺乳動物の培養および組織のこのような老化細胞は、DDRマーカーに関連付けられた真のDSBを保持しています。保持されたDSBは老化プロセスの主要なドライバーであることが提案されています（老化のDNA損傷理論を参照）。

テロメアの役割

テロメアは、細胞分裂の各サイクル中に短くなる染色体の終わりのタンデムリピートです。最近、細胞老化におけるテロメアの役割は、特にクローニングの遺伝的悪影響の可能性を考慮して、一般的な関心を呼んでいます。各細胞周期での染色体テロメアの連続的な短縮も、細胞の分裂の数を制限し、したがって老化に寄与すると考えられています。一方、クローニングはテロメアの短縮を変える可能性があるという報告もあります。一部の細胞は老化しないため、「生物学的に不死」であると説明されています。テロメアの伸長の結果であるかどうかにかかわらず、これらの細胞を許可するものが正確に発見された場合、他の細胞を遺伝的に改変して同じ能力を持たせることができると無制限に分裂するという理論があります。

テロメア鎖の長さには老化作用があります。テロメア短縮は、プロゲリンなどの老化毒素を産生するオルタナティブRNAスプライシングの広範な変化を活性化し、組織を分解し、より失敗しやすくします。

老化細胞の特徴

老化細胞のセクレトームは非常に複雑です。製品は主に炎症、増殖、細胞外マトリックスの変化に関連しています。炎症性サイトカイン、成長因子、およびプロテアーゼからなる老化関連分泌表現型（SASP）は、老化細胞の別の特徴的な機能です。オートクリンまたはパラクリンシグナル伝達の多くのSASPエフェクターメカニズムがあります。

サイトカインを考慮すると、SASP分子IL-6およびIL-8は、近隣の健康な細胞を老化させることなく老化を強化する可能性がありますが、IL-1βはパラクリン様式で正常細胞の老化を誘導することができます。 IL-1はカスパーゼ-1による切断にも依存しているため、炎症誘発性の応答を刺激します。成長因子グループでは、GM-CSFとVEGFがSASP分子として機能します。細胞の観点から、転写因子NF-kappaBとC / EBPbetaの協力は、SAPSのレベルを高めるのに役立ちます。

SASPの調節は、転写レベル、オートクリンフィードバックループによって管理されますが、最も重要なのは継続的なDDRによってです。タンパク質p53、p21、p16ink4a、およびBmi-1は、老化シグナル伝達の主要なプレーヤーと呼ばれ、それらの一部はマーカーとして機能します。

他のマーカーは、形態変化、クロマチンの再編成、アポトーシス抵抗、代謝の変化、細胞質の拡大、または核の異常な形状を記録します。

SASPは、炎症または抗炎症、腫瘍または抗腫瘍効果など、細胞の状況に応じて明確な効果があります。プロ腫瘍効果を考慮しながら、彼らはおそらく健康な細胞を形質転換にシフトするのではなく、すでに腫瘍プライミングされた細胞をサポートします。同様に、食細胞による損傷細胞の除去を促進することにより、抗腫瘍プロテクターとして機能します。

SASPは、2型糖尿病やアテローム性動脈硬化症など、多くの年齢関連疾患に関連しています。これは、老人の健康を改善するために老化細胞を殺すおよび/または排除するための老化細胞破壊薬を開発する研究者を動機づけました。このアプローチが効果的であるかどうかは議論の余地があります。

老化細胞の核は、老化に関連したヘテロクロマチン病巣（SAHF）と、老化を強化するクロマチン変化を伴うDNAセグメント（DNA-SCARS）によって特徴付けられます。老化細胞は、腫瘍抑制、創傷治癒、そしておそらく胚/胎盤の発達に影響を及ぼし、加齢性疾患で病理学的な役割を果たします。

哺乳類疾患における細胞老化

細胞老化のバイオマーカーは、高齢者の組織に蓄積することが示されています。年齢とともに脊椎動物の組織に老化細胞が蓄積すると、アルツハイマー病、2型糖尿病、およびさまざまな癌などの加齢に関連した疾患の発症に寄与すると考えられています。

老化のない生物

多年生植物、スポンジ、サンゴ、ロブスターなどの一部の生物では、細胞の老化は観察されません。細胞の老化が観察される種では、細胞が有糸分裂の過程を経て自己複製できなくなると、最終的に細胞は有糸分裂後になる。すなわち、細胞は複製老化を経験します。一部の細胞が一部の種で有糸分裂後になる方法と理由は多くの研究と推測の対象となっていますが、細胞の老化は癌の発症と拡散を防ぐ方法として進化したことが示唆されています。何度も分裂した体細胞はDNA変異を蓄積しているため、細胞分裂が続くと癌になる危険があります。そのため、老化細胞は、免疫系によって排除されることを可能にする免疫原性表現型への変換を受けることが明らかになりつつあります。