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細胞表面受容体

細胞表面受容体 （ 膜受容体 、 膜貫通受容体 ）は、細胞の原形質膜に埋め込まれている受容体です。それらは、細胞外分子を受け取る（結合する）ことにより細胞シグナル伝達に作用します。それらは、細胞と細胞外空間との間のコミュニケーションを可能にする特殊な内在性膜タンパク質です。細胞外分子は、ホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、成長因子、細胞接着分子、または栄養素です。それらは受容体と反応して、細胞の代謝と活性の変化を誘発します。シグナル伝達の過程で、リガンド結合は細胞膜を介したカスケード化学変化に影響を与えます。

構造とメカニズム

多くの膜受容体は膜貫通タンパク質です。糖タンパク質やリポタンパク質など、さまざまな種類があります。数百の異なる受容体が知られており、さらに多くの受容体がまだ研究されていません。膜貫通受容体は、通常、三次（三次元）構造に基づいて分類されます。 3次元構造が不明な場合、膜トポロジーに基づいて分類できます。最も単純な受容体では、ポリペプチド鎖は脂質二重層を一度通過しますが、Gタンパク質共役受容体などの他のものは7回も通過します。各細胞膜は、さまざまな表面分布を持ついくつかの種類の膜受容体を持つことができます。単一の受容体は、膜の種類と細胞機能に応じて、異なる膜位置に異なって分布する場合もあります。受容体は、多くの場合、均一に分布するのではなく、膜表面に集まっています。

機構

膜貫通受容体の作用メカニズムを説明するために、2つのモデルが提案されています。

  • 二量体化 ：二量体化モデルは、リガンド結合の前に、受容体が単量体の形で存在することを示唆しています。アゴニスト結合が起こると、モノマーが結合して活性二量体を形成します。
  • 回転 ：受容体の細胞外部分へのリガンド結合は、受容体の膜貫通ヘリックスの一部の回転（立体構造の変化）を誘発します。回転により、受容体のどの部分が膜の細胞内側に露出するかが変わり、受容体が細胞内の他のタンパク質と相互作用する方法が変わります。

ドメイン

細胞膜の膜貫通受容体は、通常3つの部分に分けることができます。

細胞外ドメイン

細胞または細胞小器官のすぐ外側の細胞外ドメイン。ポリペプチド鎖が二重層を数回通過する場合、外部ドメインは膜を介して絡み合ったループを含む。定義上、受容体の主な機能は、リガンドの種類を認識して応答することです。例えば、神経伝達物質、ホルモン、または原子イオンはそれぞれ、受容体に結合したリガンドとして細胞外ドメインに結合します。クロトーは、リガンド（FGF23）を認識する受容体に作用する酵素です。

膜貫通ドメイン

膜貫通受容体の2つの最も豊富なクラスは、GPCRとシングルパス膜貫通タンパク質です。ニコチン性アセチルコリン受容体などの一部の受容体では、膜貫通ドメインが膜またはイオンチャネルの周囲にタンパク質の細孔を形成します。適切なリガンドの結合による細胞外ドメインの活性化により、細孔はイオンにアクセス可能になり、イオンは拡散します。他の受容体では、膜貫通ドメインは結合時に立体構造の変化を受け、細胞内条件に影響を及ぼします。 7TMスーパーファミリーのメンバーなどの一部の受容体では、膜貫通ドメインにリガンド結合ポケットが含まれています。

細胞内ドメイン

受容体の細胞内（または細胞質）ドメインは、細胞または細胞小器官の内部と相互作用し、シグナルを中継します。この相互作用には2つの基本的なパスがあります。

  • 細胞内ドメインは、 エフェクタータンパク質に対するタンパク質間相互作用を介して通信し、 エフェクタータンパク質は次にシグナルを宛先に渡します。
  • 酵素結合受容体では、細胞内ドメインに酵素活性があります。多くの場合、これはチロシンキナーゼ活性です。酵素活性は、細胞内ドメインに関連する酵素に起因する場合もあります。

シグナル伝達

膜受容体を介したシグナル伝達プロセスには、リガンドが膜受容体に結合する外部反応と、細胞内反応が引き起こされる内部反応が含まれます。

膜受容体を介したシグナル伝達には4つの部分が必要です。

  • 細胞外シグナル伝達分子：細胞外シグナル伝達分子は1つの細胞によって生成され、少なくとも隣接する細胞に移動することができます。
  • 受容体タンパク質：細胞は、シグナル伝達分子に結合し、細胞内に伝達する細胞表面受容体タンパク質を持たなければなりません。
  • 細胞内シグナル伝達タンパク質：これらは細胞の細胞小器官にシグナルを送ります。受容体タンパク質へのシグナル分子の結合は、シグナル伝達カスケードを開始する細胞内シグナル伝達タンパク質を活性化します。
  • 標的タンパク質：シグナル伝達経路が活性化され、細胞の挙動が変化すると、標的タンパク質の立体構造またはその他の特性が変化します。

膜受容体は、主に構造と機能によって3つのクラスに分類されます。酵素結合受容体;およびGタンパク質共役受容体。

  • イオンチャネル結合受容体は、陰イオンと陽イオンのイオンチャネルを持ち、マルチパス膜貫通タンパク質の大きなファミリーを構成します。それらは通常、ニューロンなどの電気的に活性な細胞で見られる迅速なシグナル伝達イベントに関与します。それらは、リガンド依存性イオンチャネルとも呼ばれます。イオンチャネルの開閉は、神経伝達物質によって制御されます。
  • 酵素結合受容体は、酵素自体であるか、関連する酵素を直接活性化します。これらは通常、シングルパス膜貫通受容体であり、受容体の酵素成分は細胞内に保持されています。酵素結合受容体の大部分は、プロテインキナーゼです。
  • Gタンパク質共役受容体は、7つの膜貫通ヘリックスを持つ膜タンパク質です。これらの受容体は、アゴニストが結合するとGタンパク質を活性化し、Gタンパク質は細胞内シグナル伝達経路に対する受容体効果を媒介します。

イオンチャネル結合受容体

ニューロンのシグナル伝達イベント中に、神経伝達物質は受容体に結合し、タンパク質の立体構造を変化させます。これにより、イオンチャネルが開き、細胞外イオンが細胞に流入します。原形質膜のイオン透過性が変化し、これにより細胞外化学シグナルが細胞興奮性を変化させる細胞内電気シグナルに変換されます。

アセチルコリン受容体は、カチオンチャネルにリンクされた受容体です。このタンパク質は、α、β、γ、およびδサブユニットの4つのサブユニットで構成されています。それぞれ1つのアセチルコリン結合部位を持つ2つのαサブユニットがあります。この受容体は、3つの立体構造で存在します。閉じた非占有状態は、天然のタンパク質の立体構造です。アセチルコリンの2つの分子は両方ともαサブユニットの結合部位に結合するため、受容体の立体構造が変化し、ゲートが開かれ、多くのイオンと小分子の侵入が可能になります。ただし、この開いた占有状態はわずかな期間しか続かないため、ゲートは閉じられ、閉じた占有状態になります。アセチルコリンの2つの分子はすぐに受容体から解離し、天然の閉じた非占有状態に戻ります。

酵素結合受容体

2009年現在、6つの既知のタイプの酵素結合受容体があります。受容体チロシンキナーゼ。チロシンキナーゼ関連受容体;受容体様チロシンホスファターゼ;受容体セリン/スレオニンキナーゼ;受容体グアニリルシクラーゼおよびヒスチジンキナーゼ関連受容体。受容体型チロシンキナーゼは、人口が最も多く、用途が最も広い。これらの分子の大部分は、上皮成長因子（EGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、肝細胞成長因子（HGF）、神経成長因子（NGF）およびホルモンなどの成長因子の受容体です。インスリンなど。これらの受容体のほとんどは、さらなるシグナル伝達を活性化するために、リガンドと結合した後に二量体化します。たとえば、上皮成長因子（EGF）受容体がそのリガンドEGFと結合した後、2つの受容体は二量体化し、各受容体分子の酵素部分のチロシン残基のリン酸化を受けます。これは、チロシンキナーゼを活性化し、さらなる細胞内反応を触媒します。

Gタンパク質共役受容体

Gタンパク質共役受容体は、膜貫通受容体の大きなタンパク質ファミリーを構成します。それらは真核生物にのみ見られます。これらの受容体に結合して活性化するリガンドには、光感受性化合物、匂い、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質が含まれます。これらは、小分子からペプチド、大きなタンパク質までサイズが異なります。 Gタンパク質共役受容体は多くの疾患に関与しているため、多くの現代の医薬品のターゲットです。

Gタンパク質共役受容体が関与する2つの主要なシグナル伝達経路：cAMPシグナル伝達経路とホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路があります。両方は、Gタンパク質の活性化を介して媒介されます。 Gタンパク質は三量体タンパク質であり、3つのサブユニットがα、β、およびγとして指定されています。受容体の活性化に応答して、αサブユニットは結合したグアノシン二リン酸（GDP）を放出し、グアノシン三リン酸（GTP）によって置き換えられ、したがってαサブユニットを活性化し、次にβおよびγサブユニットから解離します。活性化されたαサブユニットは、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらに影響を与えるか、機能性タンパク質を直接標的とします。

膜受容体関連疾患

膜受容体が変性または欠損している場合、シグナル伝達が妨げられ、病気を引き起こす可能性があります。一部の疾患は、膜受容体機能の障害によって引き起こされます。これは、受容体タンパク質をコードおよび調節する遺伝子の変化を介した受容体の欠損または分解によるものです。膜受容体TM4SF5は、肝細胞と肝癌の移動に影響を与えます。また、皮質NMDA受容体は膜の流動性に影響を及ぼし、アルツハイマー病で変化します。細胞がエンベロープを持たないウイルスに感染すると、ウイルスは最初に特定の膜受容体に結合し、それ自体またはサブウイルス成分を細胞膜の細胞質側に送ります。ポリオウイルスの場合、受容体との相互作用がVP4と呼ばれるビリオンタンパク質を放出する立体配座の再編成を引き起こすことがin vitroで知られています。VP4のN末端はミリスチル化されているため、疎水性です[ミリスチン酸= CH3（CH2）12COOH]。受容体の結合によって引き起こされる立体構造の変化により、VP4にミリスチン酸が付着し、RNAのチャネルが形成されることが提案されています。

構造ベースの薬物設計

X線結晶構造解析やNMR分光法などの方法により、ターゲット分子の3D構造に関する情報が劇的に増加し、リガンドに関する構造情報も劇的に増加しました。これにより、構造ベースの薬物設計の迅速な開発が促進されます。これらの新薬の一部は、膜受容体を標的としています。構造ベースの薬物設計に対する現在のアプローチは、2つのカテゴリーに分類できます。最初のカテゴリは、特定の受容体のリガンドを決定することです。これは通常、データベースクエリ、生物物理学的シミュレーション、および化学ライブラリの構築を通じて実現されます。いずれの場合も、多数の潜在的なリガンド分子をスクリーニングして、受容体の結合ポケットに適合する分子を見つけます。このアプローチは通常、リガンドベースの薬物設計と呼ばれます。データベースを検索する主な利点は、新しい効果的な化合物を取得するための時間と電力を節約できることです。構造ベースの薬物設計の別のアプローチは、リガンドを組み合わせてマッピングすることであり、これは受容体ベースの薬物設計と呼ばれます。この場合、リガンド分子は、小片を段階的に組み立てることにより、結合ポケットの制約内で設計されます。これらの断片は、原子または分子のいずれかです。このような方法の主な利点は、新しい構造を発見できることです。

その他の例

  • アドレナリン受容体、
  • 嗅覚受容体、
  • 受容体チロシンキナーゼ
  • 上皮成長因子受容体
  • インスリン受容体
  • 線維芽細胞成長因子受容体、
  • 高親和性ニューロトロフィン受容体
  • エフリン受容体
  • インテグリン
  • 低親和性神経成長因子受容体
  • NMDA受容体
  • いくつかの免疫受容体
    • トール様受容体
    • T細胞受容体
    • CD28
    • SCIMPタンパク質
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