カスパーゼ1

カスパーゼ-1 /インターロイキン-1変換酵素（ICE）は、炎症性サイトカインであるインターロイキン1βおよびインターロイキン18の前駆体や、パイロトーシス誘導因子であるガスデルミンDなどの他のタンパク質をタンパク質分解により活性な成熟ペプチドに分解する進化的に保存された酵素です。炎症反応の開始剤として細胞免疫の中心的な役割を果たします。インフラマソーム複合体の形成を通じて活性化されると、2つの炎症性サイトカインであるインターロイキン1β（IL-1β）およびインターロイキン18（IL-18）の切断、およびプログラムされた溶菌細胞の活性化を通じて炎症性反応を開始しますガスデルミンDの切断による死の経路。カスパーゼ1によって活性化される2つの炎症性サイトカインは細胞から排出され、さらに隣接細胞で炎症反応を誘発します。

細胞発現

カスパーゼ-1は、動物界の多くの真核生物で進化的に保存されています。炎症性免疫応答におけるその役割により、肝臓、腎臓、脾臓、血液（好中球）などの免疫器官で高度に発現します。感染後、炎症反応は、反応を増幅する正のフィードバック機構により、カスパーゼ-1の発現を増加させます。

構造

カスパーゼ-1はチモーゲンとして産生され、活性酵素の一部となる20 kDa（p20）と10 kDa（p10）のサブユニットに切断されます。活性カスパーゼ1には、p20とp10の2つのヘテロダイマーが含まれています。これには、p20サブユニットとp10サブユニットの両方にまたがる活性部位を持つ触媒ドメインと、非触媒性カスパーゼ活性化および募集ドメイン（CARD）が含まれています。インフラマソームの形成におけるCARD-CARD相互作用を介して、CARD（ASC）およびNod様受容体（NLR）ファミリーCARDドメイン含有タンパク質4（NLRC4）を含むアポトーシス関連スペック様タンパク質などのタンパク質を含む他のCARDと相互作用します。 。

規制

アクティベーション

通常、生理学的に不活性なチモーゲン形態のカスパーゼ-1は、p10およびp20サブユニットへの自己タンパク質分解によりフィラメント状インフラマソーム複合体に組み込まれると、自動的に活性化されます。インフラマソーム複合体は、NLRファミリーやAIM-1（メラノーマには存在しない）などのシグナル特異的センサータンパク質の三量体、ASCなどのアダプタータンパク質、この場合はカスパーゼで構成されるリング複合体ですカスパーゼ-1。 NLRP1やNLRC4のように、シグナル伝達タンパク質に独自のCARDが含まれる場合、CARDとCARDの相互作用は直接的であり、複合体にアダプタータンパク質がないことを意味します。センサーとアダプターのタンパク質にはさまざまなものがあり、それらのさまざまな組み合わせが特定のシグナルに対するインフラマソームの応答をもたらします。これにより、受信した危険信号の重症度に基づいて、細胞がさまざまな程度の炎症反応を起こすことができます。

阻害

CARDのみのタンパク質（COP）は、その名前が示すように、非触媒CARDのみを含むタンパク質です。インフラマソーム形成におけるCARD-CARD相互作用の重要性により、多くのCOPはカスパーゼ活性化の阻害剤として知られています。 Caspase-1の場合、特定のCOPの遺伝子（ICEBERG、COP1（ICE / Pseudo-ICE）、およびINCA（抑制カード））はすべてその遺伝子座の近くで検出されるため、遺伝子重複イベントおよびその後の欠失から出現したと考えられます触媒ドメイン。それらはすべてCARD-CARD相互作用を使用してインフラマソームと相互作用しますが、阻害機能を実行する方法とその効果が異なります。

例えば、ICEBERGはカスパーゼ-1フィラメントの形成を核にし、したがってフィラメントに組み込まれますが、インフラマソームの活性化を阻害する能力がありません。代わりに、カスパーゼ-1と他の重要なCARD含有タンパク質との相互作用を妨げることにより、カスパーゼ-1活性化を阻害すると考えられています。

一方、INCAは、カスパーゼ-1 CARDオリゴマーをキャッピングすることでインフラマソームのアセンブリを直接ブロックし、インフラマソームフィラメントへのさらなる重合をブロックします。

同様に、一部のPOP（パイリンのみのタンパク質）も、PYD相互作用に結合してブロックすることによりインフラマソームの活性化を阻害することにより、カスパーゼ1の活性化を制御することが知られています確立された。

• ベルナカサン（VX-765）
• プラナカサン（VX-740）

関数

タンパク質分解切断

活性化されたカスパーゼ1は、プロIL-1βおよびプロIL-18をタンパク質分解により活性型IL-1βおよびIL-18に切断します。活性サイトカインは、下流の炎症反応につながります。それはまた、ガスデルミンDをその活性型に切断し、それにより下垂が引き起こされます。

炎症反応

成熟すると、サイトカインは下流のシグナル伝達イベントを開始して、炎症性応答を誘発し、抗ウイルス遺伝子の発現を活性化します。応答の速度、特異性、およびタイプは、受信した信号および受信したセンサータンパク質に依存します。インフラマソームが受信できる信号には、ウイルスの二本鎖RNA、尿素、フリーラジカル、および細胞の危険に関連する他の信号、さらには他の免疫応答経路の副産物が含まれます。

成熟したサイトカイン自体は、ER-ゴルジ分泌経路に入るために必要なソーティング配列を含まないため、従来の方法では細胞から排出されません。しかし、これらの炎症誘発性サイトカインの放出は、ピロトーシスを介した細胞破裂に依存せず、実際には活発なプロセスであると理論付けられています。この仮説の賛否両論の証拠が存在します。多くの細胞型について、サイトカインは、それらが完全にパイロトーシスの兆候を示さないにもかかわらず分泌されるという事実は、この仮説を支持しています。ただし、いくつかの実験では、ガスデルミンDの非機能性変異体はサイトカインの正常な切断を保持しているが、分泌する能力を欠いていることが示されています。

発熱反応

炎症反応に続いて、活性化されたカスパーゼ-1は、受け取ったシグナルおよびそれを受け取った特定のインフラマソームセンサードメインタンパク質に応じて、細胞死の溶解形態であるパイロトーシスを誘発します。完全な炎症反応には下垂が必要な場合とそうでない場合がありますが、炎症反応は下垂が発生する前に完全に必要です。下垂を誘発するために、カスパーゼ-1はガスデルミンDを切断し、直接または何らかのシグナル伝達カスケードを介して下垂を引き起こします。正確なメカニズムは不明です。

その他の役割

カスパーゼ-1は壊死を誘発することも示されており、さまざまな発達段階でも機能する可能性があります。マウスの同様のタンパク質の研究は、ハンチントン病の病因における役割を示唆しています。遺伝子の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする5つの転写変異体が得られます。最近の研究は、カスパーゼ-1がHIVによるCD4 T細胞死および炎症の促進に関与していることを示しています。カスパーゼ-1活性は、バクテリアと免疫複合体の食作用に続くリソソーム酸性化にも関係しています。