カルジオリピン

カルジオリピン （IUPAC名1,3-bis（ sn -3'-phosphatidyl） -sn-グリセロール 、 カルカッタ抗原としても知られています ）は、ミトコンドリア内膜の重要な成分であり、総脂質組成の約20％を占めています。また、ほとんどの細菌の膜にも見られます。 「カルジオリピン」という名前は、動物の心臓で最初に見つかったという事実に由来しています。 1940年代初期に初めて牛の心臓から分離されました。哺乳類細胞だけでなく植物細胞でも、カルジオリピン（CL）は、ミトコンドリアのエネルギー代謝に関与する多くの酵素の最適な機能に不可欠なミトコンドリア内膜でほぼ独占的に見られます。

構造

カルジオリピン（CL）は、一種のジホスファチジルグリセロール脂質です。 2つのホスファチジン酸部分は、中央のグリセロール骨格と結合して二量体構造を形成します。したがって、4つのアルキル基を持ち、潜在的に2つの負電荷を持ちます。カルジオリピンには4つの異なるアルキル鎖があるため、この分子種の複雑さの可能性は膨大です。しかし、ほとんどの動物組織では、カルジオリピンは、それぞれに2つの不飽和結合を持つ18炭素の脂肪アルキル鎖を含んでいます。 （18：2）4アシル鎖の構成は、哺乳類のミトコンドリアの内膜タンパク質に対するCLの高い親和性の重要な構造要件であることが提案されています。ただし、分離された酵素製剤の研究では、その重要性は検査したタンパク質によって異なる可能性があることが示されています。

分子内に2つのリン酸塩があるため、それぞれが1つのプロトンを捕捉できます。対称構造ですが、1つのリン酸塩のイオン化は、pK1 = 3とpK2> 7.5の両方のイオン化とは非常に異なる酸性度で起こります。そのため、通常の生理学的条件下（pHは約7）では、分子は負電荷を1つだけ運ぶ可能性があります。リン酸のヒドロキシル基（–OHおよび–O-）は、中央にあるグリセロールのヒドロキシル基と安定した分子内水素結合を形成し、二環共鳴構造を形成します。この構造は1つのプロトンをトラップし、酸化的リン酸化に非常に役立ちます。

頭部グループはこのようなコンパクトな自転車の構造を形成するため、頭部グループの面積は4つのアシル鎖で構成される大きな尾部に比べて非常に小さくなります。この特別な構造に基づいて、蛍光ミトコンドリア指標であるノニルアクリジンオレンジ（NAO）が1982年に導入され、後にCLへの結合によりミトコンドリアを標的とすることが発見されました。 NAOには非常に大きな頭と小さな尾の構造があり、カルジオリピンの小さな頭の大きな尾の構造を補うことができ、高度に秩序立った方法で配置します。 NAOをミトコンドリアの定量的指標とCL含有量の指標の両方として利用したいくつかの研究が発表されました。ただし、NAOは膜電位および/またはCLの空間的配置の影響を受けるため、無傷の呼吸ミトコンドリアのCLまたはミトコンドリア定量研究にNAOを使用することは適切ではありません。ただし、NAOは、CLコンテンツを評価するための簡単な方法です。

代謝と異化

代謝

酵母、植物、動物などの真核生物では、合成プロセスはミトコンドリアで起こると考えられています。最初のステップは、グリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼによるグリセロール-3-リン酸のアシル化です。次に、アシルグリセロール-3-リン酸をもう一度アシル化して、ホスファチジン酸（PA）を形成することができます。酵素CDP-DAGシンターゼ（CDS）（ホスファチジン酸シチジルトランスフェラーゼ）の助けを借りて、PAはシチジン二リン酸ジアシルグリセロール（CDP-DAG）に変換されます。次のステップは、酵素PGPシンターゼによるCDP-DAGのホスファチジルグリセロールリン酸（PGP）への変換、それに続くPTPMT1による脱リン酸化によるPGの形成です。最後に、CDP-DAGの分子はPGに結合して、ミトコンドリアに局在する酵素であるカルジオリピンシンターゼ（CLS）によって触媒されるカルジオリピンの1つの分子を形成します。

バクテリアなどの原核生物では、ジホスファチジルグリセロールシンターゼは、ホスホリパーゼDに関連する酵素の作用を介して、1つのホスファチジルグリセロールのホスファチジル部分を別のホスファチジルグリセロールの遊離3'-ヒドロキシル基への転移を触媒します。酵素は、カルジオリピンを除去するために、いくつかの生理学的条件下で逆に作用することができます。

異化

カルジオリピンの異化は、脂肪アシル基を除去するためのホスホリパーゼA2（PLA）の触媒作用によって起こります。ミトコンドリアのホスホリパーゼD（PLD）は、カルジオリピンをホスファチジン酸に加水分解します。

機能

集約構造を調整します

カルジオリピンのユニークな構造のため、pHの変化と二価陽イオンの存在は構造変化を引き起こす可能性があります。 CLは、さまざまな形式の集合体を示しています。 Ca 2+または他の二価陽イオンの存在下で、CLは層状から六方晶（La-HII）相転移を持つように誘導できることがわかっています。そして、膜融合と密接な関係があると考えられています。

四次構造を促進します

酵素のシトクロムcオキシダーゼまたは複合体IVは、細菌およびミトコンドリアに見られる大きな膜貫通タンパク質複合体です。これは、ミトコンドリア（または細菌）膜にあるミトコンドリア（または細菌）の呼吸電子伝達チェーンの最後の酵素です。 4つのシトクロムc分子のそれぞれから電子を受け取り、それらを1つの酸素分子に移動し、分子酸素を2つの水分子に変換します。複合体IVは、その完全な酵素機能を維持するために2つの関連CL分子を必要とすることが示されています。シトクロムbc1（複合体III）は、その四次構造と機能的役割を維持するためにカルジオリピンも必要です。酸化的リン酸化機構の複合体Vは、CLに対して高い結合親和性も示し、複合体Vの分子ごとにCLの4つの分子を結合します。

アポトーシスを引き起こす

ミトコンドリア外膜へのカルジオリピンの分布は、シトクロムc（cyt c）放出、カスパーゼ8活性化、MOMP誘導、NLRP3インフラマソーム活性化によって証明されるように、細胞のアポトーシスにつながります。アポトーシス中に、cyt cはミトコンドリアの膜間腔から細胞質ゾルに放出されます。次にCyt cは小胞体のIP3受容体に結合し、カルシウムの放出を刺激します。カルシウムの放出はその後反応してcyt cの放出を引き起こします。カルシウム濃度が毒性レベルに達すると、これは細胞死を引き起こします。シトクロムcは、ミトコンドリアからのアポトーシス因子の放出を介してアポトーシスに役割を果たすと考えられています。カルジオリピン特異的オキシゲナーゼは、脂質の立体構造変化をもたらす可能性のあるCLヒドロペルオキシドを生成します。酸化されたCLは内膜から外膜に移動し、cyt cを放出する透過性細孔の形成を助けます。

酸化的リン酸化のプロトントラップとして機能

複合体IVによって触媒される酸化的リン酸化プロセス中に、大量のプロトンが膜の片側から別の側に移動し、大きなpH変化を引き起こします。 CLは、ミトコンドリア膜内のプロトントラップとして機能し、それによってプロトンプールを厳密に局在化し、ミトコンドリア膜間スペースのpHの変化を最小限に抑えることが示唆されています。

この機能は、CLのユニークな構造によるものです。前述のように、CLは負電荷を帯びたまま二環式構造内にプロトンをトラップできます。したがって、この二環式構造は、プロトンを放出または吸収して膜付近のpHを維持するための電子バッファープールとして機能します。

その他の機能

• ミトコンドリアの外膜から内膜へのコレステロール転座
• ミトコンドリアのコレステロール側鎖切断を活性化する
• タンパク質をミトコンドリアマトリックスにインポートする
• 抗凝固機能
• α-シヌクレインを調節します-このプロセスの機能不全はパーキンソン病の原因であると考えられています。

臨床的な意義

バース症候群

バース症候群は、1970年代に乳児死亡を引き起こすことが認められたまれな遺伝性疾患です。カルジオリピンの生合成に関与する酵素であるタファジンをコードする遺伝子に変異があります。タファジンは、リノール酸をPCからモノリソカルジオリピンに転移することにより、CLアシル鎖のリモデリングに関与する真核生物でカルジオリピンを合成するために不可欠な酵素です。タファジンの変異は、カルジオリピンの不十分なリモデリングを引き起こします。しかし、細胞は代償し、ATP産生は通常の細胞と同等かそれよりも多いようです。特性についてヘテロ接合の女性は影響を受けません。この状態に苦しんでいる人は、異常なミトコンドリアを持っています。心筋症と一般的な衰弱は、これらの患者に共通しています。

パーキンソン病とアルツハイマー病

酸化ストレスと脂質過酸化は、パーキンソン病の黒質における神経細胞の損失とミトコンドリア機能障害につながる要因であると考えられており、アルツハイマー病の病因に初期の役割を果たす可能性があります。脳のCL含有量は加齢とともに減少することが報告されており、ラットの脳に関する最近の研究は、フリーラジカルストレスにさらされたミトコンドリアの脂質過酸化の結果であることを示しています。別の研究では、CL生合成経路が選択的に損なわれ、CL含有量が20％減少し、組成が変化することが示されています。また、電子輸送チェーンのリンクされた複合体I / III活性の15％の減少と関連しています。これは、パーキンソン病の発症における重要な要因であると考えられています。

非アルコール性脂肪肝疾患と心不全

最近、非アルコール性脂肪性肝疾患および心不全では、ミトコンドリア機能障害においてCLレベルの低下およびアシル鎖組成の変化も観察されることが報告されています。ただし、加齢と虚血/再灌流におけるCLの役割はまだ議論の余地があります。

タンジール病

タンジール病はCLの異常とも関連しています。タンジール病は、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール（「善玉コレステロール」）の非常に低い血漿レベル、組織内のコレステリルエステルの蓄積、および心血管疾患を発症するリスクの増加によって特徴付けられます。バース症候群とは異なり、タンジール病は主にCLの異常な増強された産生によって引き起こされます。タンジール病では、CLレベルが3〜5倍増加することが研究により示されています。 CLレベルの増加はコレステロールの酸化を促進し、オキシステロールの形成は結果としてコレステロールの流出を増加させるためです。このプロセスは、細胞から過剰なコレステロールを除去するエスケープメカニズムとして機能する可能性があります。

糖尿病

心臓病は、糖尿病の人に2倍よく見られます。糖尿病患者では、心血管合併症はより早い年齢で発生し、しばしば早死になり、心臓病を糖尿病患者の主要な殺人者にします。カルジオリピンは、おそらく糖尿病の心筋でより活性になる脂質消化酵素のために、糖尿病の最も初期の段階で心臓が不足していることがわかっています。

梅毒

牛の心臓のカルジオリピンは、梅毒のワッサーマン試験で抗原として使用されます。抗カルジオリピン抗体は、全身性エリテマトーデス、マラリア、結核など、他の多くの条件でも増加する可能性があるため、この検査は特異的ではありません。

HIV-1

ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）は、世界中で6000万人以上に感染しています。 HIV-1エンベロープ糖タンパク質には、抗体を中和するための少なくとも4つの部位が含まれています。これらの部位の中で、膜近位領域（MPR）は、T細胞へのウイルス侵入を促進し、ウイルス株間で高度に保存されているため、抗体標的として特に魅力的です。しかし、MPRの2F5、4E10に対する2つの抗体は、カルジオリピンを含む自己抗原と反応することがわかりました。したがって、そのような抗体がワクチン接種によって誘発されることは困難です。

癌

オットー・ハインリッヒ・ウォーバーグによって最初に提案されたのは、癌はミトコンドリア呼吸への不可逆的な損傷から生じたが、この損傷の構造的根拠はとらえどころのないままであった。カルジオリピンは、ミトコンドリア内膜にほぼ独占的に見られる重要なリン脂質であり、ミトコンドリア機能の維持に非常に重要であるため、CLの異常がミトコンドリア機能と生体エネルギーを損なう可能性があることが示唆されています。 2008年にウォーバーグの癌理論を支持するマウス脳腫瘍について発表された研究は、すべての腫瘍のCL含有量または組成の大きな異常を示しています。

抗リン脂質症候群

抗カルジオリピン抗体（抗リン脂質抗体症候群）の患者は、中年から晩年の初期でも再発性の血栓症を起こす可能性があります。これらのイベントは、肝静脈や腎静脈など、血栓症が比較的まれな血管で発生する可能性があります。これらの抗体は通常、自然流産を繰り返す若い女性に拾われます。抗カルジオリピン媒介自己免疫疾患では、認識のためにアポリポタンパク質Hに依存しています。

追加の抗カルジオリピン病

バルトネラ症は、猫と人間の両方が共有する深刻な慢性細菌感染症です。スピネラは、バルトネラヘンセラの患者の1人が抗カルジオリピン抗体も持っていることを発見しました。

慢性疲労症候群は、しばしば急性ウイルス感染に続く未知の原因の衰弱性疾患です。ある調査研究によると、CFS患者の95％が抗カルジオリピン抗体を持っています。