ブロモドメイン

ブロモドメインは、ヒストンのN末端尾部にあるものなどのアセチル化されたリジン残基を認識する約110アミノ酸のタンパク質ドメインです。リジンのアセチル化の「リーダー」としてのブロモドメインは、アセチル化されたリジン残基によって運ばれるシグナルを変換し、それをさまざまな正常または異常な表現型に翻訳する役割を担います。それらの親和性は、複数のアセチル化部位が近接して存在する領域ほど高くなります。この認識は、多くの場合、タンパク質とヒストンの結合とクロマチンのリモデリングの前提条件です。ドメイン自体は、α-タンパク質の折り畳み、4つのアルファヘリックスの束を採用し、それぞれがアセチルリシンを認識する疎水性ポケットを形成する可変長のループ領域によって分離されています。

発見

ブロモドメインは、ショウジョウバエの遺伝子Brahma / brmを研究しているJohn W. Tamkunと同僚によって新規構造モチーフとして同定され、転写活性化に関与する遺伝子との配列類似性を示しました。名前「ブロモドメインは」 梵天と、このドメインの関係から導出され、化学元素臭素には無関係です。

ブロモドメイン含有タンパク質

ブロモドメイン含有タンパク質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性およびクロマチンリモデリングから転写媒介および共活性化に至るまで、さまざまな機能を持つことができます。 2015年に知られている43のうち、11には2つのブロモドメインがあり、1つのタンパク質には6つのブロモドメインがありました。タンパク質を含むブロモドメインの調製、生化学分析、および構造決定が詳細に説明されています。

ブロモおよびターミナル外ドメイン（BET）ファミリー

ブロモドメインファミリーのよく知られた例は、BET（ブロモドメインおよび末端外ドメイン）ファミリーです。このファミリーのメンバーには、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTが含まれます。

その他

ただし、ASH1Lなどのタンパク質にもブロモドメインが含まれています。 BRDタンパク質の機能障害は、ヒト扁平上皮癌や他の形態の癌などの疾患に関連しています。EP300やPCAFを含むヒストンアセチルトランスフェラーゼには、アセチルトランスフェラーゼドメインに加えてブロモドメインがあります。

BRDファミリーの一部とは見なされません（ブロモドメインを含む）は、BRD7とBRD9です。

ヒト疾患における役割

調節解除された細胞アセチロームを疾患表現型に翻訳する際のブロモドメインの役割は、小分子ブロモドメイン阻害剤の開発によって最近明らかにされました。この画期的な発見は、ブロモドメイン含有タンパク質が癌生物学の重要なプレーヤーとして、また多発性硬化症の炎症と再ミエリン化を強調した。

BETファミリーのメンバーは、ヒトのがんと多発性硬化症の両方の標的として関与しています。BET阻害剤は、がんの複数の前臨床モデルで治療効果を示しており、現在米国で臨床試験中です。多発性硬化症への応用は、まだ前臨床段階にあります。

非BETブロモドメインタンパク質BRD7およびBRD9の小分子阻害剤も開発されています。