老化のバイオマーカー

加齢のバイオマーカーは、年齢よりも後の年齢での機能的能力を予測できるバイオマーカーです。別の言い方をすれば、加齢のバイオマーカーは真の「生物学的年齢」を与え、これは年代的年齢とは異なる場合があります。

検証された老化のバイオマーカーは、生物の寿命を通してバイオマーカーの変化が観察できるため、寿命を延ばすための介入をテストすることを可能にします。最大寿命は加齢のバイオマーカーを検証する手段ですが、長期的な研究には時間がかかりすぎるため、人間などの長寿命種の実用的な手段ではありません。理想的には、老化のバイオマーカーは、病気の素因ではなく、老化の生物学的プロセスを分析し、生体内でアッセイするために最小限の外傷を引き起こし、生体の寿命と比較して短い間隔で再現可能に測定可能でなければなりません。

髪の白髪は年齢とともに増加しますが、髪の白髪は加齢のバイオマーカーとは言えません。同様に、加齢とともに見られる皮膚のしわやその他の一般的な変化は、年代順の年齢よりも将来の機能性の良い指標ではありません。生物老年学者は、老化のバイオマーカーを見つけて検証する努力を続けてきましたが、これまでの成功は限られています。 CD4およびCD8メモリーT細胞とナイーブT細胞のレベルを使用して、中年マウスの予想寿命を適切に予測しています。

ビッグデータ分析の進歩により、新しいタイプの「エージングクロック」の開発が可能になりました。エピジェネティック時計は、有望な老化のバイオマーカーであり、人間の年代を正確に予測できます。基本的な血液生化学と細胞数を使用して、年代を正確に予測することもできます。韓国、カナダ、および東ヨーロッパの人口からの大規模なデータセットに関する血液時計のさらなる研究は、老化のバイオマーカーが人口特異的であり、死亡率を予測できることを示した。トランスクリプトーム時計を使用して、人間の年代を予測することもできます。

マイクロエレクトロメカニカルシステム（MEMS）に基づく低電力でコンパクトなセンサーの最近の導入により、個人のデジタル化された活動記録を収集およびクラウド保存するための比類のない機会を提供するウェアラブルで手頃な価格の新しい種類のデバイスが生まれました。その結果、現代のディープマシンラーニングテクニックを使用して、豊かな臨床によって強化された1週間の人間の身体活動ストリームの十分に大きなコレクションから、全死因予測の形で年齢の概念実証デジタルバイオマーカーを生成できますデータ（たとえば、NHANESの調査で提供された死亡届を含む）。

エピジェネティックマーク

ヒストンの喪失

老化細胞の研究で発見された新しいエピジェネティックマークは、ヒストンの損失です。ほとんどの証拠は、ヒストンの損失が細胞分裂に関連していることを示しています。酵母の老化と分裂において、MNase-seq（Micrococcal Nucleaseシーケンシング）はヌクレオソームの損失が約50％であることを示しました。適切なヒストン投与量は、ヒストンを過剰発現している株で見られる寿命の延長からわかるように、酵母では重要です。酵母におけるヒストン損失の結果は、転写の増幅です。若い細胞では、加齢とともに最も誘導される遺伝子は、ファジー核ポジショニング、プロモーターのヌクレオソーム枯渇領域（NDR）の欠如、弱いクロマチンフェーズ、TATA要素の高い頻度、および高い占有率などの特定のクロマチン構造を持っています抑制性クロマチン因子。しかし、古い細胞では、プロモーターでの同じ遺伝子のヌクレオソーム損失がより一般的であり、これらの遺伝子のより高い転写につながります。

この現象は酵母で見られるだけでなく、加齢ワーム、ヒト二倍体初代線維芽細胞の加齢中、および老化したヒト細胞でも見られます。ヒト初代線維芽細胞では、DNA損傷応答を活性化する短縮されたテロメアの結果として、新しいヒストンの合成の減少が見られました。コアヒストンの喪失は、多くの生物にわたる老化の一般的なエピジェネティックなマークである可能性があります。

ヒストンバリアント

コアヒストンであるH2A、H2B、H3、およびH4に加えて、ヒストンタンパク質には、配列が大きく異なる可能性があり、クロマチンダイナミクスの調節に重要な他のバージョンがあります。ヒストンH3.3は、複製に依存せずにゲノムに組み込まれるヒストンH3のバリアントです。これは、老化したヒト細胞のクロマチンに見られるヒストンH3の主要な形であり、過剰なH3.3が老化を促進するようです。

ヒストン2には複数のバリアントがあり、老化に最も関係があるのはmacroH2Aです。 macroH2Aの機能は、一般に転写サイレンシングであると想定されています。最近では、macroH2Aが老化関連ヘテロクロマチン病巣（SAHF）の転写を抑制するのに重要であることが示唆されています。 macroH2Aを含むクロマチンは、ATP依存性のリモデリングタンパク質および転写因子の結合に対して不浸透性です。

ヒストンの修正

ヒストンのアセチル化の増加は、ヒストンの損失により見られる転写の増加と同様に、生物が老化するにつれてクロマチンがよりユークロマチン状態になることに寄与します。また、加齢中にH3K56acのレベルが低下し、H4K16acのレベルが上昇します。古い酵母細胞のH4K16acの増加は、HDAC Sir2のレベルの低下と関連しており、過剰発現すると寿命を延ばすことができます。

ヒストンのメチル化は、多くの生物、特に活性化マークであるH3K4me3と抑制マークであるH4K27me3の寿命調節に結びついています。 C. elegansでは、WDR-5やメチルトランスフェラーゼSET-2およびASH-2など、H3K4のトリメチル化を触媒する3つのTrithoraxタンパク質のいずれかが失われると、H3K4me3のレベルが低下し、寿命が延びます。 H3K4me3、RB-2を脱メチル化する酵素が失われると、 線虫の H3K4me3レベルが増加し、寿命が短くなります。アカゲザルの脳前頭前野では、出生後の発達と加齢中にプロモーターとエンハンサーでH3K4me2が増加します。これらの増加は、DNA損傷応答などのストレス応答に関連していることが多い、よりアクティブで転写的にアクセス可能な（またはオープンな）クロマチン構造を徐々に反映しています。これらの変化は、生物が発達し老化するにつれて経験するストレスと損傷のエピジェネティックな記憶を形成する可能性があります。

H3K27me3デメチラーゼであるUTX-1は、 C.elegansの加齢に重要な役割を果たします。utx-1発現の増加は、H3K27me3の減少および寿命の減少と相関しています。 Utx-1ノックダウンは寿命の延長を示しました。H3K27me3レベルの変化は、 ショウジョウバエとヒトの老化細胞にも影響を及ぼします。

DNAメチル化

DNAのメチル化は、哺乳類細胞で一般的な修飾です。シトシン塩基はメチル化され、5-メチルシトシンになります。これは、CpGコンテキストの場合に最もよく起こります。 CpGアイランドの高メチル化は転写抑制と関連しており、これらの部位の低メチル化は転写活性化と関連しています。多くの研究は、ラット、マウス、牛、ハムスター、人間などの多くの種で老化中にDNAメチル化が失われることを示しています。 DNMT1とDNMT3aは老化とともに減少し、DNMT3bが増加することも示されています。

DNAの低メチル化は、ゲノムの安定性を低下させ、転移因子の再活性化を誘導し、インプリンティングの喪失を引き起こす可能性があり、これらはすべてがんの進行と病因に寄与します。

老化バイオマーカーの用途

老化バイオマーカーの用途は非常に広いです。さまざまな老化時計は、慢性疾患および虚弱の有病率、特定の疾患の死亡率または将来の発生率の予測に関連している可能性があります。

加齢の血液学的バイオマーカーを使用した喫煙者と非喫煙者の研究は、20代の喫煙者が非喫煙者より生物学的に高齢であることを示しました。人間の身体活動記録における加齢と虚弱のバイオマーカーの独立した研究により、喫煙の加齢促進効果は可逆的であることが明らかになりました。喫煙者の年齢と性別が一致したコホートの生物学的年齢は非喫煙者の生物学的年齢を上回りましたが、統計的には存在しませんでした喫煙者と人生の早い段階で喫煙をやめる人々のコホートの有意差。