生物学的同等性

生物学的同等性は、薬物の2つの専有製剤の予想される生体内生物学的同等性を評価するために使用される薬物動態の用語です。 2つの製品が生物学的に同等であると言われる場合、それは、それらがすべての意図と目的のために同じであると予想されることを意味します。

Birkett（2003）は、「2つの医薬品が薬学的に同等であり、同じモル用量で投与した後の生物学的利用能（利用率と利用可能性）が、その効果と程度に関して類似している場合、生物学的に同等である」と定義することにより、生物学的同等性を定義しました医薬品の同等性とは、同じ投与経路で、同じまたは同等の基準を満たす同じ量の同じ活性物質を、同じ剤形で含むことを意味します。」

世界保健機関（WHO）の場合、「2つの医薬品は、投与後の速度（Cmaxおよびtmax）および吸収の程度（曲線下面積）が薬学的に同等または代替医薬品である場合は生物学的に同等です。同じ条件下での同じモル用量は、その効果が本質的に同じであると期待できる程度に類似しています。

米国食品医薬品局（FDA）は、生物学的同等性を次のように定義しています。「医薬品同等物または医薬品代替物の有効成分または活性部分が、薬物作用部位で利用可能になる速度および程度に有意差がない場合適切に設計された研究において、同様の条件下で同じモル用量で投与されました。」

生物学的同等性

たとえば、市販のブランド製品と市販される可能性のあるジェネリック製品などの2つの製品の間の生物学的同等性を判断する際に、薬物動態研究が実施されます。健康な個人ですが、患者の場合もあります。定期的に血清/血漿サンプルを採取し、親薬物（または場合によっては代謝物）濃度について分析します。時々、血中濃度レベルが2つの製品（例：吸入コルチコステロイド）を比較するのに実行可能でも不可能でもない場合、比較のために薬物動態エンドポイントではなく薬力学的エンドポイント（以下を参照）が使用されます。薬物動態の比較では、血漿濃度データを使用して、曲線下面積（AUC）、ピーク濃度（ C max）、ピーク濃度までの時間（ T max）、吸収遅延時間（ t lag）などの主要な薬物動態パラメーターを評価します。特に薬物が非線形の薬物動態を示す場合、いくつかの異なる用量で試験を実施する必要があります。

生物学的同等性試験のデータに加えて、生物学的同等性の規制要件を満たすために、他のデータを提出する必要がある場合があります。そのような証拠には以下が含まれます。

分析法の検証
in vitro-in vivo相関研究（IVIVC）

規制の定義

世界保健機関

世界保健機関は、マルチソース（ジェネリック）製品/コンパレータの比率の90％信頼区間がAUC0–tおよびCmaxの許容範囲80.00-125.00％内にある場合、2つの製剤の生物学的同等性を考慮します。可変性の高い最終医薬品の場合、Cmaxの適用可能な許容範囲は69.84-143.19％です。

オーストラリア

オーストラリアでは、治療品管理局（TGA）は、 C maxとAUCの2つの製剤間のレート比の90％信頼区間（90％CI）が0.80〜1.25の範囲にある場合、製剤を生物学的に同等と見なします。 T maxも製品間で類似している必要があります。

狭い治療指数および/または可飽和代謝を備えた薬剤に対するより厳しい要件があります。したがって、オーストラリアの市場には、ジゴキシンやフェニトインなどのジェネリック製品は存在しません。

ヨーロッパ

欧州経済地域で適用される規制によると、2つの医薬品は、医薬品と同等または医薬品の代替品であり、同じモル用量で投与した後の生物学的利用能が、有効性と安全性の両方に関して効果がある程度に類似している場合、生物学的に同等です、本質的に同じになります。これは、2つの製剤間のAUC0–tおよびC maxの比率の90％信頼区間（90％CI）が80–125％の範囲にある場合に実証されたと見なされます。

アメリカ

FDAは、相対平均Cmaxの90％CI、AUC（0–t）およびAUC（0–∞）の基準（例：イノベーターブランド製剤）が基準（例：イノベーターブランド製剤）である場合、生物学的に同等と見なします。断食状態で％〜125％。いくつかの例外がありますが、一般に、試験製剤と参照製剤の生物学的に同等な比較では、薬を服用する前の特定の時間に適切な食後に投与する、いわゆる「摂食」または「食物効果」試験も必要です。食物効果試験では、上記の絶食試験と同じ統計的評価が必要です。

生物学的同等性の問題

FDAは、承認されたジェネリック医薬品はブランドの同等品と同等であると主張していますが、多くの医薬品の生物学的同等性の問題が医師と患者によって報告されています。特定のクラスの薬物は、その化学的性質のために特に問題があると疑われています。これらのいくつかには、キラル薬、吸収の悪い薬、細胞毒性薬が含まれます。さらに、複雑な送達メカニズムは生物学的同等性の相違を引き起こす可能性があります。抗てんかん薬、ワルファリン、およびレボチロキシンを処方する場合、医師は患者をブランドからジェネリックに、または異なるジェネリックメーカー間で切り替えることを避けるよう警告されます。

FDA承認のジェネリック医薬品の複数のジェネリックバージョンが有効性と副作用プロファイルで同等ではないことが判明した場合、生物学的同等性の検証において大きな問題が提起されました。 2007年に、栄養製品とサプリメントに関する消費者情報の2つのプロバイダー、ConsumerLab.comとThe People's Pharmacyは、異なるブランドのブプロピオンの比較テストの結果を発表しました。人民薬局は、ジェネリックブプロピオンの副作用の増加と有効性の低下に関する複数の報告を受け、ConsumerLab.comに問題の製品をテストするよう促しました。テストでは、ウェルブトリンXL 300 mgの一部のジェネリックバージョンは、実験室テストのブランド名の錠剤と同じようには機能しないことが示されました。 FDAはこれらの苦情を調査し、ブプロピオンとその主な活性代謝物であるヒドロキシブプロピオンのバイオアベイラビリティに関して、ジェネリックバージョンはWellbutrin XLと同等であると結論付けました。 FDAはまた、偶然の自然な気分の変化が、ウェルブトリンXLからブデプリオンXLへの切り替え後のうつ病の明らかな悪化の最も可能性の高い説明であると述べました。数年にわたる患者の報告を拒否した後、2012年にFDAはこの意見を覆し、「ブデプリオンXL 300 mgはウェルブトリンXL 300 mgと同等の治療効果を示さない」と発表しました。 FDAは、Wellbutrin XL 300 mgの他のジェネリックバージョンの生物学的同等性をテストしませんでしたが、4社は2013年3月までにこの質問に関するデータをFDAに提出するよう要求しました。一部のメーカーの製剤は生物学的に同等ではありません。

2004年、Ranbaxyは製造中のジェネリック医薬品に関するデータを偽造していたことが明らかになりました。その結果、30の製品が米国市場から排除され、Ranbaxyは5億ドルの罰金を支払いました。これが発見された後、FDAは多くのインドの医薬品メーカーを調査し、その結果、少なくとも12社が米国への医薬品の出荷を禁止されました。