Bcl-2

BCL2遺伝子がヒトでエンコードのBcl-2（B 細胞リンパ腫2）、阻害（抗アポトーシス）、または誘導のいずれかによって、細胞死（アポトーシス）を調節する調節タンパク質のBCL-2ファミリーの創立メンバーであります（プロアポトーシス）アポトーシス。

Bcl-2は、濾胞性リンパ腫の染色体14および18が関与する染色体転座で最初に記述された一連のタンパク質の2番目のメンバーであるため、 B細胞リンパ腫 2に由来しています。オルソログ（マウスのBcl2など）は、完全なゲノムデータが利用可能な多くの哺乳類で確認されています。

BCL3、BCL5、BCL6、BCL7A、BCL9、およびBCL10と同様に、リンパ腫において臨床的意義があります。

アイソフォーム

Bcl-2の2つのアイソフォーム、1G5Mとしても知られるアイソフォーム1、および1G5O / 1GJHとしても知られるアイソフォーム2は、同様の折り畳みを示します。ただし、これらのアイソフォームがBADおよびBAKタンパク質に結合する能力、ならびに構造溝と結合溝の静電ポテンシャルの結果は、2つのアイソフォームの抗アポトーシス活性の違いを示唆しています。

正常な生理機能

BCL-2はミトコンドリアの外膜に局在し、そこで細胞の生存を促進し、アポトーシス促進タンパク質の作用を阻害するのに重要な役割を果たします。 BaxおよびBakを含むBCL-2ファミリーのプロアポトーシスタンパク質は、通常、ミトコンドリア膜に作用して、アポトーシスカスケードにおける重要なシグナルであるチトクロームCおよびROSの透過化および放出を促進します。これらのプロアポトーシスタンパク質は、BH3のみのタンパク質によって活性化され、BCL-2およびその関連BCL-X1の機能によって阻害されます。

調査中のBCL-2の追加の非標準的な役割があります。 BCL-2は、ミトコンドリアのダイナミクスを調節することが知られており、ミトコンドリアの融合と分裂の調節に関与しています。さらに、膵臓ベータ細​​胞では、BCL-2とBCL-X1が代謝活性とインスリン分泌の制御に関与していることが知られています。これは、需要の多い状況で保護的な代謝効果があることを示唆しています。

病気の役割

Bcl-2遺伝子の損傷は、黒色腫、乳がん、前立腺がん、慢性リンパ球性白血病、肺がんなどの多くのがんの原因、および統合失調症と自己免疫の原因として特定されています。また、がん治療に対する耐性の原因でもあります。

癌

がんは、細胞の成長と細胞死の間の恒常性のバランスの乱れとみなすことができます。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現、およびプロアポトーシス遺伝子の過少発現は、がんに特徴的な細胞死の欠如をもたらす可能性があります。例は、リンパ腫で見ることができます。リンパ球単独での抗アポトーシスBcl-2タンパク質の過剰発現は、癌を引き起こしません。しかし、Bcl-2と癌原遺伝子mycの同時過剰発現により、リンパ腫を含む攻撃的なB細胞悪性腫瘍が生じる可能性があります。濾胞性リンパ腫では、染色体の転座は通常14番と18番の染色体間で発生します— t（14; 18）—これは18番染色体のBcl-2遺伝子を14番染色体の免疫グロブリン重鎖遺伝子座の隣に配置します。 、過度に高いレベルのBcl-2の転写につながる。これにより、これらの細胞のアポトーシス傾向が減少します。

自己免疫疾患

アポトーシスは免疫系の調節に積極的な役割を果たします。機能的である場合、中枢性および末梢性寛容の両方を介して自己抗原に対する免疫不応答を引き起こす可能性があります。アポトーシスに欠陥がある場合、それは自己免疫疾患の病因学的側面に寄与する可能性があります。自己免疫疾患1型糖尿病は、アポトーシスの欠陥によって引き起こされる可能性があり、異常なT細胞AICDと末梢トレランスの欠陥につながります。樹状細胞は免疫系の最も重要な抗原提示細胞であるという事実により、それらの活性はアポトーシスなどのメカニズムによって厳しく調節されなければなりません。研究者は、Bim-/-である樹状細胞を含むマウスは、効果的なアポトーシスを誘導できないため、正常な樹状細胞を有するマウスよりも自己免疫疾患に苦しむことを発見しました。他の研究は、樹状細胞の寿命が、抗アポトーシスBcl-2に依存するタイマーによって部分的に制御される可能性があることを示しています。

その他

アポトーシスは、さまざまな疾患の調節に重要な役割を果たします。例えば、統合失調症は、アポトーシス促進因子と抗アポトーシス因子の異常な比率が病因に寄与する精神障害です。いくつかの証拠は、これがBcl-2の異常な発現とカスパーゼ-3の発現増加に起因する可能性があることを示唆しています。

診断用

Bcl-2に対する抗体を免疫組織化学で使用して、抗原を含む細胞を特定できます。健康な組織では、これらの抗体はマントルゾーンのB細胞や一部のT細胞と反応します。ただし、濾胞性リンパ腫や他の多くのがんでは、陽性細胞がかなり増加します。場合によっては、生検でのBcl-2染色の有無は、患者の予後または再発の可能性にとって重要です。

標的療法

開発中または現在クリニックにいる標的および選択的Bcl-2阻害剤には、以下が含まれます。

オブリマーセン

アンチセンスオリゴヌクレオチド薬であるoblimersen（G3139）は、Bcl-2をターゲットとするGenta Incorporatedによって開発されました。アンチセンスDNAまたはRNA鎖は非コーディングであり、コーディング鎖（RNAまたはタンパク質をそれぞれ生成するためのテンプレート）に相補的です。アンチセンス薬は、mRNAとハイブリダイズして不活性化し、タンパク質の形成を妨げるRNAの短い配列です。

ヒトリンパ腫細胞の増殖（t（14; 18）転座を伴う）は、Bcl-2 mRNAの開始コドン領域を標的としたアンチセンスRNAによって阻害される可能性があります。 In vitroでの研究により、Bcl-2 mRNAの最初の6コドンを補完するGenasenseが同定されました。

これらは、リンパ腫のフェーズI / II試験で成功した結果を示しました。 2004年に大規模な第III相試験が開始されました。2016年の時点で、この薬は承認されておらず、開発者は廃業していました。

ABT-737およびnavitoclax（ABT-263）

2000年代半ばに、Abbott LaboratoriesはABT-737として知られるBcl-2、Bcl-xL、およびBcl-wの新規阻害剤を開発しました。この化合物は、これらのBcl-2ファミリーのタンパク質を標的とするBH3模倣小分子阻害剤（SMI）のグループの一部ですが、A1またはMcl-1は対象外です。 ABT-737は、Bcl-2、Bcl-xL、およびBcl-wに対する親和性が高いため、以前のBCL-2阻害剤よりも優れています。 In vitroの研究では、B細胞性悪性腫瘍患者の初代細胞はABT-737に感受性があることが示されました。 ABT-737はアポトーシスを直接誘導しません。アポトーシスシグナルの効果を高め、小細胞肺癌およびリンパ腫系の細胞を単剤メカニズムに基づいて殺します。

動物モデルでは、生存率を向上させ、腫瘍の退縮を引き起こし、高い割合のマウスを治療します。患者の異種移植片を利用した前臨床研究では、ABT-737はリンパ腫や他の血液がんの治療に有効性を示しました。その不利な薬理学的特性のために、ABT-737は臨床試験に適していないが、経口で利用可能な誘導体navitoclax（ABT-263）は小細胞肺癌（SCLC）細胞株に対して同様の活性を有し、臨床試験に入った。 navitoclaxによる臨床反応は有望でしたが、血小板のBcl-xL阻害により、治療中の患者に機械的な用量制限性血小板減少症が観察されました。

ベネトクラックス（ABT-199）

Bcl-xL阻害の結果としてのナビトクラックスの用量制限性血小板減少症のため、アッビーは、Bcl-xLまたはBcl-wではなくBcl-2を阻害する高選択性阻害剤ベネトクラクス（ABT-199）の開発に成功しました。臨床試験では、慢性リンパ性白血病（CLL）患者に対するBcl-2タンパク質の機能をブロックするように設計されたBH3模倣薬であるベネトクラックスの効果を研究しました。良好な反応が報告されており、血小板減少症はもはや観察されていません。 2015年12月にフェーズ3試験が開始されました。2016年4月に米国FDAにより17-p欠失に関連するCLLの二次治療として承認されました。これは、BCL-2阻害剤の最初のFDA承認でした。 2018年6月に、FDAは、二次治療として、17p欠失の有無にかかわらず、CLLまたは小リンパ球性リンパ腫の患者の承認を拡大しました。

相互作用

Bcl-2は以下と相互作用することが示されています。