非定型溶血性尿毒症症候群

非定型溶血性尿毒症症候群 （ aHUS ）は、遺伝的要素を含むことが非常にまれであり、生命を脅かす進行性疾患です。ほとんどの場合、ソリリス（エクリジマブ）で効果的に制御できます。 Solirisによる現在の治療は補体カスケードを破壊し、しばしばaHUSの有害な影響からの著しい回復を可能にします。

AHUSは通常、異物粒子を破壊および除去する身体の免疫系の枝である補体系の慢性的な制御されない活性化によって引き起こされます。この病気は子供と大人の両方に影響を及ぼし、全身の血栓性微小血管障害（TMA）、全身の小さな血管での血栓の形成を特徴とし、脳卒中、心臓発作、腎不全、および死に至る可能性があります。補体系活性化は、補体調節タンパク質（H因子、I因子、または膜補因子タンパク質）の変異によるものか、またはこれらの補体系成分の後天性中和自己抗体阻害剤、例えば抗H因子抗体によることがあります。：1933エクリズマブ（ソリリス）が利用可能になる前に、患者の推定33〜40％が死亡または末期腎疾患（ESRD）を発症しました（支持療法、例えば血漿交換療法の使用にもかかわらず）。その後の再発を含め、合計約3分の2（65％）の患者が死亡、透析を必要とするか、診断後1年以内に血漿交換または血漿注入（PE / PI）にもかかわらず腎障害を永久に受けました。

兆候と症状

補体媒介TMAの臨床徴候と症状には、腹痛、錯乱、疲労、浮腫（腫れ）、悪心/嘔吐、下痢が含まれます。 aHUSは、しばしばmal怠感および疲労、ならびに微小血管障害性貧血を呈します。：1931ただし、重度の腹痛および血性下痢は異常です。：1931臨床検査では、血小板（凝固を助ける血液中の細胞）のレベルが低いことが明らかになる場合があります乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH、損傷細胞から放出される化学物質、したがって細胞損傷のマーカー）、ハプトグロビンの減少（赤血球の分解を示す）、貧血（赤血球数の減少）/住血吸虫（損傷した赤血球）細胞）、クレアチニンの上昇（腎機能障害の指標）、タンパク尿（腎障害の指標）。 aHUSの患者は、急性腎不全、高血圧（高血圧）、心筋梗塞（心臓発作）、脳卒中、肺合併症、膵炎（膵臓の炎症）、肝壊死（肝細胞または肝臓組織の死）、脳症（脳機能障害）、発作、またはcom睡。神経、心臓、腎臓、胃腸（GI）器官の障害、および死は、非常に迅速に、または症候性または無症候性の長期にわたる病気の進行に伴い、いつでも予測不能に発生する可能性があります。たとえば、aHUS患者の約6人に1人が、最初に急性腎不全を伴わずにタンパク尿または血尿を示します。現在の兆候や症状を生き延びた患者は、慢性の血栓性および炎症性状態に耐え、その多くが生涯にわたって突然の血液凝固、腎不全、その他の重篤な合併症および早死のリスクを高めます。

併存疾患

多くの患者はaHUSを単一の疾患として経験しますが、併存疾患が一般的です。ある研究では、aHUSの家族歴が知られていない患者の25％（47/191）が共存する疾患または状態を持っていることが判明しました。この研究の併存疾患には、悪性高血圧症（30％）、移植歴のあるTMA（23％）、妊娠に関連するTMA（21％）、糸球体障害（17％）、全身性エリテマトーデス（SLE）または進行性の全身性疾患が含まれます全身性硬化症（PSS）（6％）、および悪性腫瘍（1％）。補体調節タンパク質の変異の存在、またはこれらのタンパク質をコードする遺伝子の疾患関連変異の存在（すなわち、併存疾患を持つほとんどの患者および単一の疾患としてのaHUS患者における）は、正常な遺伝からの逸脱を示唆していますこれらの要因のコーディングは、TMAの遺伝的素因をもたらす可能性があります。そのような素因があると、既知の病気の引き金の一つ（例、感染、妊娠、手術、外傷）や他の全身性疾患（例、悪性高血圧、SLE、癌）によってaHUSエピソードが引き起こされる可能性があります。

メカニズム

健康な人では、補体は外来物質を攻撃するために使用され、補体系は健康な組織や臓器を損傷しないように高度に規制されています。しかし、aHUSのほとんどの患者では、補体の慢性的で制御不能な過剰な活性化が、抗H因子自己抗体の産生またはいくつかの補体調節タンパク質（例、H因子、因子HR1またはHR3、膜補因子タンパク質、因子I、因子B、補体C3、およびトロンボモジュリン）。これにより、血小板の活性化、内皮細胞（血管の内側を覆う細胞）の損傷、白血球の活性化が起こり、血小板数の減少、溶血（赤血球の分解）、複数の臓器の損傷として現れる全身性TMAに至ります、そしてしばしば、死。

診断

aHUSは、全身性TMAを引き起こす唯一の状態ではなく、鑑別診断が不可欠な事実です。歴史的に、TMAを引き起こす疾患の臨床診断は、（aHUSに加えて）血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）および志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）を含む広範なカテゴリーに分類されていました。しかし、aHUS、STEC-HUS、およびTTPの臨床症状は類似していますが、明確な原因があり、これらの疾患を区別するために特定のテストを実施できることが理解されています。さらに、二次症状としてTMAを引き起こす可能性のある他の条件があります。これらのエンティティには、全身性エリテマトーデス（SLE）、悪性高血圧、進行性全身性硬化症（PSS、強皮症とも呼ばれる）、妊娠関連HELLP（溶血、肝機能障害、低血小板）症候群、および毒性薬物反応（例えば、コカイン、シクロスポリン、またはタクロリムス）。それにもかかわらず、全身TMAを呈している患者ではaHUSが疑われるべきであり、適切な診断的精密検査を実施すべきである。

aHUSの神経学的および腎臓関連の徴候と症状は、TTPの徴候と重複しています。ただし、aHUSとは異なり、TTPは主に自己免疫疾患であり、阻害性自己抗体の存在により、血液凝固に関与する大きなタンパク質であるフォンウィルブランド因子（vWf）を切断する酵素であるADAMTS13が重度に欠乏します。（TTPは、ADAMTS13の深刻な欠乏を引き起こすADAMTS13遺伝子の突然変異を特徴とする遺伝性疾患でもあります。このADAMTS13欠乏の先天的原因は、アップショー・シュルマン症候群と呼ばれます。）。

同様に、aHUSの胃腸（GI）徴候と症状はSTEC-HUSの徴候と症状と重複しています。下痢または他の消化管症状のある患者からの便サンプルは、STECおよび滋賀毒素の存在について検査する必要があります。ただし、STEC-HUSの診断に必要な志賀毒素の陽性同定は、aHUSを除外しません。それにもかかわらず、適切な臨床設定では、志賀毒素の正の同定はaHUSを非常に起こりにくいものにします。

処理

血漿交換/注入

血漿交換/注入（PE / PI）が頻繁に使用されますが、aHUSでの安全性または有効性の比較試験はありません。 PE / PIは一部の患者でaHUSの血液学的症状の一部をしばしば部分的に制御しますが、完全な寛解の誘導という点でその有効性は実証されていません。 PE / PIは、感染、アレルギー反応、血栓症、血管アクセスの喪失、生活の質の低下など、重大な安全性リスクに関連しています。重要なことに、慢性的なPE / PIを受けている間、臨床的に良好であると思われるaHUS患者の血小板表面に最終補体活性化が慢性的に存在することが示されています。

欧州小児研究グループが発行したHUSのガイドラインでは、血漿交換または血漿注入（PE / PI）の迅速な投与を推奨しています。5日間毎日集中的に投与し、その後頻度を減らします。しかし、Apheresis for Apheresisは、その使用を支持するエビデンスの質が「低い」または「非常に低い」ため、aHUSを治療するための血漿交換について「弱い」勧告を提供しています。一部の患者は赤血球数と血小板数の改善を経験しましたが、一般に血漿療法では完全な寛解は得られませんでした。

エクリズマブ

エクリズマブは、非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）に有用であると思われます。 2011年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、aHUSを持つ人々を治療するオーファンドラッグとして承認しました。この承認は、17人と20人の2つの小規模な前向き試験に基づいています。英国では、NICEは、FDAが使用したものを含む5つの証拠資料に基づいて、aHUSの治療のためのエクリズマブの使用に関するガイダンスを発表しました。ランダム化比較試験は確認されていません。すべての前向き研究は、異なる臨床ベースライン特性を有する患者を含む第2相、非盲検、非ランダム化、単群研究でした。前向き研究は26週間続きました。しかし、患者は長期延長試験でエクリズマブによる治療を継続することが許可されました。

透析

ESRDを有するaHUS患者は、一般に生涯透析に預けられており、5年生存率は34〜38％で、感染症は死亡の14％を占めています。これらの患者はまた、腎臓以外の疾患の全身合併症のリスクが継続している。

腎臓移植

aHUS患者での使用の歴史にもかかわらず、腎臓移植は、進行性の全身性TMAにつながる継続的で制御されない補体活性化に対処していません。 aHUS患者の90％が移植臓器でTMAを経験し、移植失敗に至ります。腎移植を受けた患者は、神経、胃腸、および心臓血管の合併症、そして重要なことに、早期死亡のリスクが引き続きあります。腎臓移植後、aHUSに関連する進行中の制御されない慢性補体活性化により、小児の66％および成人の55％で移植片喪失が引き起こされ、他の臓器への炎症およびTMAのcontinued辱が継続します。肝臓と腎臓の併用移植は、固形臓器の供給が限られているため、ごく少数の患者のみが利用できます。さらに、多くの医師や患者が過剰とみなすかなりの短期的な死亡リスクがあります。近年、一部の移植センターでは、腎移植を受けるTMA患者にエクリズマブを投与し始めています。この戦略は、これらの患者のTMA再発の予防に有効でした。

予後

aHUSの患者の予後は非常に悪いです。最も一般的に同定されたaHUS遺伝子突然変異を有する患者のうち、最初の1年以内に陰性転帰（例、透析の必要性、恒久的な腎障害、死亡）を経験する患者の割合は70％に上昇します。ただし、突然変異の状態に関係なく、突然の罹患率と死亡率が発生する可能性があります。 aHUSはどの年齢でも発生する可能性があり、症例の40％以上が18歳以降に初めて報告されています。上記のように、ESRDのaHUS患者への腎臓移植は、最大90％の患者で移植臓器のTMA再発による移植片喪失の発生率が高いため、めったに考慮されませんでした。その結果、ESRDのaHUS患者のほとんどは慢性透析を受け、これは重大な病的状態と予後の悪化に関連しています。 aHUS患者では、肝腎移植の併用が試みられていますが、この高リスク手技による死亡率は50％に近づいています。

生活の質は、疲労、腎合併症、高血圧、神経障害、胃腸障害、静脈アクセス部位の凝固、そして最終的には死を負っているaHUS患者にとって非常に悪いです。また、PE / PIは、重大な安全性リスクと関連していることが報告されており、広範な血管アクセスと頻繁な投与の要件により、患者の生活を大きく混乱させます。

疫学

aHUSは継承または獲得することができ、人種、性別、または地理的地域によって異なるようには見えません。超まれな疾患で予想されるように、aHUSの有病率に関するデータは非常に限られています。人口百万人あたり3.3症例の小児有病率は、167人の小児患者を含む欧州溶血性尿毒症症候群（HUS）レジストリの1つの出版物に記載されています。

社会と文化

ネーミング

非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は、下痢陰性溶血性尿毒症症候群（D- HUS）とも呼ばれています。：2170

研究の方向性

患者擁護団体は、研究の優先順位の決定を支援してきました。