アトルバスタチン

とりわけリピトールの商品名で販売されているアトルバスタチンは、高リスクの人々の心血管疾患を予防し、異常な脂質レベルを治療するために使用されるスタチン薬です。心血管疾患の予防のために、スタチンは第一選択薬です。それは口から取られます。

一般的な副作用には、関節痛、下痢、胸焼け、吐き気、筋肉痛が含まれます。深刻な副作用には、横紋筋融解症、肝臓の問題、糖尿病が含まれる場合があります。妊娠中に使用すると、赤ちゃんに害を及ぼす可能性があります。すべてのスタチンと同様に、アトルバスタチンは、コレステロールの産生に役割を果たす肝臓で見られる酵素であるHMG-CoAレダクターゼを阻害することにより作用します。

アトルバスタチンは1986年に特許を取得し、1996年に米国で医療用途に承認されました。ジェネリック医薬品として入手できます。米国では、2018年時点で月あたりの卸売コストは約3.80 USDです。英国では、2018年時点で月あたり約£0.70のNHSがかかります。2016年には、米国で3番目に処方薬でした。、9600万件以上の処方箋があります。

医療用途

アトルバスタチンの主な用途は、脂質異常症の治療と心血管疾患の予防です：

脂質異常症

総コレステロール、LDL-C、apo-B、トリグリセリドレベル、およびCRPを減らし、HDLレベルを高めるための高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）および混合脂質異常症（フレドリクソンタイプIIaおよびIIb）。
小児のヘテロ接合性家族性高コレステロール血症
ホモ接合型家族性高コレステロール血症
高トリグリセリド血症（フレドリクソンIV型）
原発性異常ベータリポタンパク血症（フレドリクソンIII型）
高脂血症の合併

循環器疾患

年齢、喫煙、高血圧、低HDL-C、早期心臓病の家族歴などの危険因子を持っているが、まだエビデンスを開発していない人々の心臓発作、脳卒中、および血行再建術の必要性の一次予防冠動脈疾患。
確立された冠動脈疾患を持つ人々の心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症、および血管再生の二次予防。
II型糖尿病患者の心筋梗塞と脳卒中予防

研究は、高用量のスタチン療法が、急性冠症候群および血栓性脳卒中の患者においてプラーク安定化の役割を果たす可能性があることを示唆しています。

腎臓病

アトルバスタチンを含むスタチンは、心血管疾患のある人の腎機能の損失を防ぎ、尿中のタンパク質の損失を減らすのに小さな有益な効果があります。心臓手術前のアトルバスタチンを含むスタチンは、急性腎障害を予防しません。

アトルバスタチンなどのスタチンが造影剤誘発腎症（CIN）のリスクを低下させる可能性があるという暫定的な証拠があります。

運営

アトルバスタチンは、胆汁酸封鎖剤およびエゼチミブと組み合わせて使用して、コレステロール値の低下を高めることができます。ただし、スタチン治療と他の特定のコレステロール低下薬、特にフィブラートを併用することは推奨されません。これにより、ミオパシー関連の副作用のリスクが高まる可能性があります。

最適な効果を得るために多くのスタチン薬を就寝時に投与する必要がありますが、アトルバスタチンは、1日1回同時に継続的に投与される限り、いつでも投与できます。

特定の集団

高齢者：健康な高齢者のアトルバスタチンの血漿濃度は、若年成人よりも高く、臨床データは、若年成人と比較して、人口のあらゆる用量でLDL低下の程度が高いことを示唆しています。
小児：この集団の薬物動態データは利用できません。
性別：血漿濃度は一般に男性より女性の方が高いですが、男性と女性の間でLDLの減少の程度に臨床的に有意な差はありません。
腎臓障害：腎臓病は、アトルバスタチンの血漿濃度に影響を与えず、これらの人々の投与量を調整する必要はありません。
血液透析：血液透析は、薬物レベルを大幅に変更したり、アトルバスタチンの臨床効果を変化させたりすることはありません。
肝機能障害：慢性アルコール性肝疾患の人では、肝疾患の程度に応じてアトルバスタチンのレベルが大幅に上昇することがあります。

禁忌

活動性肝疾患：胆汁うっ滞、肝性脳症、肝炎、黄und
ASTまたはALTレベルの原因不明の高度
妊娠：アトルバスタチンは、胎児の発育に不可欠な血清コレステロールとトリグリセリドのレベルに影響を及ぼすことにより、胎児に害を及ぼす可能性があります。
母乳育児：アトルバスタチンは特に研究されていませんが、少量の他のスタチン薬が母乳に移行することがわかっています。母乳で育てる乳児の脂質代謝を乱す危険性があるため、アトルバスタチンは母乳育児と互換性があるとは見なされていません。
CPKレベルが著しく上昇した場合、またはアトルバスタチンの投与開始後に筋障害が疑われるか診断された場合。非常にまれに、アトルバスタチンが横紋筋融解症を引き起こす可能性があり、ミオグロビン尿症による急性腎障害を引き起こす非常に深刻な可能性があります。横紋筋融解症が疑われるまたは診断された場合、アトルバスタチン療法は直ちに中止する必要があります。ミオパチーを発症する可能性は、シクロスポリン、フィブリン酸誘導体、エリスロマイシン、ナイアシン、およびアゾール系抗真菌薬の同時投与により増加します。

有害な影響

メジャー

すべてのスタチンの珍しいクラス効果である2型糖尿病。
クレアチンキナーゼ（CK、別名CPK）の上昇と横紋筋融解症を伴うミオパシーは、最も深刻な副作用であり、アトルバスタチンを服用している人では10,000人年あたり2.3〜9.1の割合でめったに起こりません。前述のように、アトルバスタチンは、これが発生した場合、すぐに中止する必要があります。
臨床試験でアトルバスタチンを投与された人の0.7％で持続的な肝酵素異常が発生しました。アトルバスタチン治療を開始する前に、肝機能を臨床検査で評価し、その後臨床的に示されるように繰り返すことが推奨されます。人がアトルバスタチンを服用している間に重篤な肝障害の証拠が生じた場合は、中止し、その人の肝機能障害の病因が明らかになるまで再開しないでください。他の原因が見つからない場合、アトルバスタチンは永久に中止する必要があります。

一般

以下は、臨床試験でアトルバスタチンを服用している人の1〜10％で発生することが示されています。

関節痛
緩い便
消化不良
筋肉痛
吐き気

高用量のアトルバスタチンは、血糖コントロールの悪化とも関連しています。

その他

2014年、食品医薬品局（FDA）は、アトルバスタチンを含むすべてのスタチン製品の記憶喪失、忘却、混乱を報告しました。症状は重篤ではなく、まれであり、薬物治療の中止時に可逆的でした。

相互作用

クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジルとの相互作用は、通常スタチンと組み合わせて、多くの形態の高コレステロール血症の補助療法で使用されるフィブラートであり、ミオパシーと横紋筋融解症のリスクを高めます。

イトラコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾールなどのCYP3A4阻害剤の1つとアトルバスタチンを併用すると、アトルバスタチンの血清濃度が上昇し、副作用が生じる可能性があります。これは、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、シクロスポリン、プロテアーゼ阻害剤、ベラパミルなどの他のCYP3A4阻害剤では起こりにくく、アミオダロンやアプレピタントなどの他のCYP3A4阻害剤ではまれにしか起こりません。多くの場合、CYP3A4誘導物質であるボセンタン、フォスフェニトイン、フェニトインは、アトルバスタチンの血漿濃度を低下させる可能性があります。ただし、バルビツール酸塩、カルバマゼピン、エファビレンツ、ネビラピン、オキシカルバゼピン、リファンピン、およびリファマイシンは、CYP3A4誘導物質でもあり、アトルバスタチンの血漿濃度を低下させることはまれです。経口避妊薬は、ノルエチステロンとエチニルエストラジオールのAUC値を増加させました。アトルバスタチンを服用している女性に経口避妊薬を選択する場合、これらの増加を考慮する必要があります。

制酸薬がスタチン薬の血漿中濃度を低下させることはほとんどありませんが、LDL-C低下効果には影響しません。

ナイアシンはまた、ミオパシーまたは横紋筋融解症のリスクを高めることが証明されています。

一部のスタチンは、ワルファリンやジゴキシンなどの他の薬物の濃度を変化させ、効果の変化や臨床モニタリングの要件につながる可能性もあります。アトルバスタチンによるジゴキシンレベルの増加は、曲線下面積（AUC）の1.2倍の上昇であり、わずかな薬物間相互作用をもたらします。アメリカ心臓協会は、ジゴキシンとアトルバスタチンの組み合わせは合理的であると述べています。他のいくつかのスタチンとは対照的に、アトルバスタチンは、臨床的に意味のある方法でワルファリン濃度と相互作用しません（ピタバスタチンと同様）。

ビタミンDの補給は、アトルバスタチンと活性代謝物の濃度を低下させますが、LDLと総コレステロール濃度を相乗的に低下させます。グレープフルーツジュースの成分は、腸のCYP3A4の既知の阻害剤です。

アトルバスタチンとグレープフルーツジュースは、CmaxとAUCの増加を引き起こす可能性があります。この発見は当初毒性の懸念を引き起こし、2000年にアトルバスタチンを服用している人々はグレープフルーツジュースを「監視なしの方法で」摂取すべきではないことが推奨されました。その後の研究では、グレープフルーツジュースの典型的な消費量（1日に約1カップのレギュラージュース）がアトルバスタチン代謝にわずかな影響しか与えず、悪影響を引き起こす可能性は低いことが示されています。

アトルバスタチンがコルヒチンとともに投与された場合、ミオパチーのいくつかの症例が報告されています。

作用機序

他のスタチンと同様に、アトルバスタチンはHMG-CoAレダクターゼの競合的阻害剤です。ただし、他のほとんどとは異なり、完全に合成された化合物です。 HMG-CoAレダクターゼは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA（HMG-CoA）のメバロン酸への還元を触媒します。これは、肝臓のコレステロール生合成の律速段階です。酵素の阻害は、 デノボコレステロール合成を減少させ、肝細胞上の低密度リポタンパク質受容体（LDL受容体）の発現を増加させます。これにより、肝細胞によるLDLの取り込みが増加し、血液中のLDLコレステロールの量が減少します。他のスタチンと同様に、アトルバスタチンも血中トリグリセリドのレベルを低下させ、HDLコレステロールのレベルをわずかに上昇させます。

最近の研究では、急性冠症候群の患者では、高用量のスタチン治療がプラーク安定化の役割を果たす可能性があることが示されています。高用量では、スタチンは抗炎症作用を有し、壊死性プラークコアの減少を誘発し、内皮機能を改善し、プラークの安定化、時にはプラークの退縮をもたらします。しかし、このような高用量のスタチン治療では、スタチン関連の副作用のリスクが高くなります。血栓性脳卒中の再発を防ぐための高用量スタチンの使用に関連する同様の思考プロセスとリスクがあります。

薬力学

肝臓は、アトルバスタチンの主要な作用部位であり、これはコレステロール合成とLDLクリアランスの両方の主要な部位です。 LDL-Cの減少の程度と相関するのは、全身の薬物濃度ではなく、アトルバスタチンの投与量です。コクランの系統的レビューでは、血中脂質に対するアトルバスタチンの用量に関連した大きさが決定されました。 10〜80 mg /日の用量範囲で、総コレステロールは27.0％〜37.9％、LDLコレステロールは37.1％〜51.7％、トリグリセリドは18.0％〜28.3％減少しました。

薬物動態

吸収

アトルバスタチンは、経口摂取すると急速に吸収され、最大血漿濃度（Tmax）までの時間は1〜2時間です。薬物の絶対バイオアベイラビリティは約14％ですが、HMG-CoAレダクターゼ活性の全身的アベイラビリティは約30％です。アトルバスタチンは、高い腸管クリアランスと初回通過代謝を受けますが、これは全身の可用性が低い主な原因です。アトルバスタチンを食物とともに投与すると、Cmax（吸収率）が25％減少し、AUC（吸収範囲）が9％減少しますが、食物はアトルバスタチンの血漿LDL-C低下効果に影響しません。夜間投与は、CmaxとAUCをそれぞれ30％減らすことが知られています。ただし、投与時間はアトルバスタチンの血漿LDL-C低下効果に影響しません。

分布

アトルバスタチンの平均分布量は約381 Lです。タンパク質結合性が高く（98％以上）、研究により、ヒトの母乳に分泌される可能性が高いことが示されています。

代謝

アトルバスタチン代謝は、主にチトクロームP450 3A4のヒドロキシル化を介して行われ、オルトおよびパラヒドロキシル化された活性代謝物、およびさまざまなベータ酸化代謝物を形成します。オルトおよびパラヒドロキシル化代謝物は、全身HMG-CoAレダクターゼ活性の70％を担っています。オルトヒドロキシ代謝産物は、グルクロン酸抱合を介してさらに代謝されます。 CYP3A4アイソザイムの基質として、CYP3A4の阻害剤と誘導剤に対する感受性がそれぞれ血漿濃度の増加または減少を示すことが示されています。この相互作用は、既知のCYP3A4アイソザイム阻害剤であるエリスロマイシンの同時投与によりin vitroでテストされ、アトルバスタチンの血漿濃度が増加しました。また、シトクロム3A4の阻害剤です。

排泄

アトルバスタチンは、主に肝臓の胆汁排泄によって除去され、尿中に回収されるのは2％未満です。胆汁の除去は、肝および/または肝外代謝に続きます。腸肝再循環はないようです。アトルバスタチンの排泄半減期は約14時間です。注目すべきことに、HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の半減期は20〜30時間であるように見えますが、これは活性代謝物によるものと考えられています。アトルバスタチンは、腸のP糖タンパク質排出トランスポーターの基質でもあり、薬物吸収中に薬物を腸管腔に送り戻します。

肝機能不全では、アトルバスタチンの血漿濃度は、肝疾患の併発により著しく影響を受けます。 Child-Pugh Stage A肝疾患の人は、CmaxとAUCの両方で4倍の増加を示します。 Child PughのステージB肝疾患の人は、Cmaxが16倍増加し、AUCが11倍増加します。

高齢者（65歳以上）は、若い成人と比較してアトルバスタチンの薬物動態が変化しており、平均AUCとCmaxの値はそれぞれ40％と30％高くなっています。さらに、健康な高齢者は、どの用量でもアトルバスタチンに対してより大きな薬力学的反応を示します。したがって、この集団の実効線量は低い可能性があります。

薬理遺伝学

いくつかの遺伝的多型は、アトルバスタチンの望ましくない副作用のより高い発生率と関連していることがわかっています。この現象は、アトルバスタチンラクトンやp-ヒドロキシアトルバスタチンなどの薬理学的に活性な代謝物の血漿レベルの増加に関連していると考えられています。アトルバスタチンとその活性代謝物は、特定のクロマトグラフィー技術を使用して、潜在的に影響を受けやすい人々で監視される場合があります。

歴史

1982年に化学者としてワーナー・ランバートに雇われたブルース・ロスは、後にアトルバスタチンと呼ばれるCI 981というコードネームの「実験化合物」を合成しました。ワーナー・ランバートの経営陣は、アトルバスタチンがライバルのメルク・アンド・カンパニーの希少薬ロバスタチン（ブランド名メバコール）の私版であることに懸念を抱いていました。 1987年に最初に販売されたMevacorは業界初のスタチンであり、メルクの合成バージョン（シンバスタチン）は開発の高度な段階にありました。それにもかかわらず、1985年にブルース・ロスとその上司であるロジャー・ニュートンとロナルド・クレスウェルは、企業幹部に化合物を高価な臨床試験に移行させるよう説得しました。アトルバスタチンとシンバスタチンを比較した初期の結果は、アトルバスタチンがより強力で、副作用が少ないように見えることを実証しました。

1994年にメルクが資金提供した研究の結果がThe Lancetで発表され、コレステロールの低下におけるスタチンの有効性が初めて証明されました。「スタチンは「悪い」LDLコレステロールを減少させただけでなく、心臓病の人々の致命的な心臓発作。」

1996年、ワーナーランバートはファイザーとリピトールの共同販売契約を締結し、2000年にファイザーは902億ドルでワーナーランバートを買収しました。リピトールは1996年までに市場に登場しました。2003年までに、リピトールは米国で最も売れている医薬品になりました。 1996年から2012年にかけて、リピトールという商品名で、アトルバスタチンは世界で最も売れている医薬品となり、約14.5年間で1,250億ドルを超える売上を記録しました。リピトールだけでも、「ファイザー社の年間収益の最大4分の1を年間提供しました。」

アトルバスタチンに関するファイザーの特許は、2011年11月に失効しました。

社会と文化

化学合成

創薬中に発生したParke-Davisでのアトルバスタチンの最初の合成は、鏡像異性体のキラルクロマトグラフィー分離が続くラセミ体でした。アトルバスタチンへの初期のエナンチオ選択的経路は、エステルキラル助剤を使用して、ジアステレオ選択的アルドール反応を介して2つのアルコール官能基の最初の立体化学を設定しました。

化合物が前臨床開発に入ると、プロセス化学は費用対効果が高くスケーラブルな合成を開発しました。アトルバスタチンの場合、全体的な合成の重要な要素は、最終原薬の立体化学的純度を確保することでした。したがって、最初の立体中心を確立することが全体的な設計の重要な側面になりました。アトルバスタチンの最終的な商業生産は、安価で入手しやすい植物由来の天然産物であるイソアスコルビン酸の選択により、最初のアルコール官能基の立体化学が合成に持ち込まれるキラルプールアプローチに依存していました。

製剤

アトルバスタチンカルシウム錠は、経口投与用の商品名リピトールでファイザーから販売されています。タブレットは、白色、楕円形、フィルムコーティングされています。ファイザーはまた、アトルバスタチン/アムロジピンなどの他の薬と組み合わせて薬をパッケージ化します。ファイザーは、医師から推奨されている場合でも、錠剤を半分に割って半量を服用しないことを推奨しています。

一般的な入手可能性

リファイターに関するファイザーの米国特許は2011年11月30日に失効しました。当初、ジェネリックアトルバスタチンはワトソンファーマシューティカルズとインドのランバクシーラボラトリーズによってのみ製造されていました。ジェネリックバージョンの価格は、他のメーカーが2012年5月に医薬品の供給を開始するまで、他のジェネリックのレベル（1か月の供給で10ドル以下）まで低下しませんでした。

他の国では、アトルバスタチンカルシウムは、Stator、Atorvastatin Teva、Litorva、Torid、Atoris、Atorlip、Mactor、Lipvas、Sortis、Torvast、Torvacard、Totalip、およびTulipを含むさまざまなブランド名で、ジェネリック医薬品メーカーによって錠剤の形で作られています。ファイザーは、Zaratorという名前で独自の汎用バージョンも作成しています。

薬物リコール

2012年11月9日に、インドの製薬会社Ranbaxy Laboratories Ltd.は、米国でのアトルバスタチンのジェネリックバージョンの10、20、40 mgを自発的に回収しました。 90錠と500錠のボトルに詰められた多くのアトルバスタチンは、砂粒のサイズ（サイズが1 mm未満）に似た非常に小さなガラス粒子で汚染されている可能性があるために想起されました。 FDAは汚染による負傷の報告を受けていません。ランバクシーはまた、2012年8月と2014年3月に10ミリグラムの錠剤のボトルのリコールを発行しました。これは、ボトルに20ミリグラムのより大きな錠剤が含まれている可能性があり、したがって投薬エラーの可能性があるためです。

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