アロマターゼ

エストロゲン合成酵素またはエストロゲン合成 酵素とも呼ばれるアロマターゼは 、 エストロゲンの生合成における重要なステップを担う酵素です。それはステロイドに関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼであるCYP19A1、シトクロムP450スーパーファミリー（EC 1.14.14.1の）のメンバーです。特に、アロマターゼは、アンドロゲンのエストロゲンへの芳香族化に関与しています。アロマターゼ酵素は、生殖腺（顆粒膜細胞）、脳、脂肪組織、胎盤、血管、皮膚、骨などの多くの組織、子宮内膜症、子宮筋腫、乳がん、子宮内膜がんに見られます。性的発達の重要な要因です。

関数

アロマターゼは小胞体に局在しており、組織特異的なプロモーターによって調節され、次にホルモン、サイトカイン、その他の因子によって制御されます。アンドロゲンからのエストロゲン生合成の最終段階を触媒します（具体的には、アンドロステンジオンをエストロンに、テストステロンをエストラジオールに変換します）。これらのステップには、アンドロゲンの19-メチル基の3つの連続したヒドロキシル化が含まれ、その後、ギ酸としてのメチル基の同時脱離とA環の芳香族化が続きます。

アンドロステンジオン + 3O2 + 3NADPH + 3H +⇌{\ displaystyle \ rightleftharpoons} エストロン +ギ酸塩+ 4H2O + 3NADP + テストステロン + 3O2 + 3NADPH + 3H +⇌{\ displaystyle \ rightleftharpoons} 17β-エストラジオール +ギ酸塩+ 4H2O + 3NADP +

表現

アロマターゼは、生殖腺、胎盤、脳、脂肪組織、骨、およびその他の組織に発現しています。成人の肝臓ではほとんど検出されません。

ゲノミクス

この遺伝子は2つの転写変異体を発現します。ヒトでは、染色体15q21.1にあるCYP19遺伝子がアロマターゼ酵素をコードしています。この遺伝子には、9つのコーディングエキソンと、組織特異的な発現を調節する多くの代替非コーディングエキソンがあります。

CYP19は、初期発散脊索動物、頭索動物のナメクジウオ（フロリダナメクジウオ、Branchiostoma floridae）ではなく、以前の発散ホヤカタユウレイボヤに存在しています。したがって、アロマターゼ遺伝子は脊索動物の進化の初期に進化し、非脊索動物の無脊椎動物（たとえば、昆虫、軟体動物、棘皮動物、海綿動物、サンゴ）には存在しないようです。しかし、エストロゲンは、他の未知の経路を介して、これらの生物の一部で合成される場合があります。

アクティビティ

アロマターゼ活性を高めることが知られている因子には、年齢、肥満、インスリン、ゴナドトロピン、アルコールが含まれます。アロマターゼ活性は、プロラクチン、抗ミュラー管ホルモン、および一般的な除草剤グリホサートによって減少します。アロマターゼ活性は、乳房組織、子宮内膜がん、子宮内膜症、子宮筋腫の隣の特定のエストロゲン依存性局所組織で増強されるようです。

性決定における役割

アロマターゼは、一般的に卵巣の分化中に非常に存在しています。また、環境の影響、特に温度の影響も受けます。温度依存性決定の種では、アロマターゼは、雌の子孫を産む温度でより多く発現します。温度がアロマターゼの量を制御することをデータが示唆しているという事実にもかかわらず、アロマターゼは温度の影響を圧倒できることが示されています。女性が生成する温度、生物は男性を開発します（性転換を参照）。遺伝的性決定を通じて発達する生物では、温度はアロマターゼの発現と機能に影響を与えず、アロマターゼがTSD中の温度の標的分子であることを示唆しています（この議論への挑戦については、温度依存性の決定を参照してください）。アロマターゼタンパク質が異なる温度で異なる活性を持っているか、アロマターゼ遺伝子が受けた転写量が温度感受性であるかどうかは種によって異なりますが、いずれの場合も、異なる温度で異なる発達が観察されます。

神経保護における役割

脳のアロマターゼは通常、ニューロンでのみ発現します。しかし、マウスとキンカチョウの両方の貫通性脳損傷の後、アストロサイトで発現することが示されています。また、キンカチョウの脳損傷後のアポトーシスを減少させることが示されています。これは、エストラジオールを含むエストロゲンの神経保護作用によると考えられています。研究では、2つの炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）とインターロイキン-6（IL-6）が、ゼブラフィンチの浸透性脳損傷後の星状細胞におけるアロマターゼ発現の誘導に関与していることがわかりました。

障害

アロマターゼ過剰症候群

多くの研究者が、過剰なアロマターゼ活性のかなりまれな症候群について報告しています。男児では女性化乳房に、女児では早熟な思春期および巨大乳房になります。男女ともに、早期の骨端閉鎖は低身長につながります。この状態は、アロマターゼをコードするCYP19A1遺伝子の変異によるものです。それは常染色体優性様式で遺伝します。ファラオのアケナテンと彼の家族の他のメンバーがこの障害に苦しんでいたかもしれないと示唆されてきましたが、最近の遺伝子検査ではそうでないことが示唆されています。それは家族性早熟思春期の原因の1つであり、1937年に最初に記述された状態です。

アロマターゼ欠乏症候群

この症候群は、遺伝子CYP19の変異によるもので、常染色体劣性の方法で遺伝します。妊娠中のアンドロゲンの蓄積は、出生時の女性の男性化につながる可能性があります（男性は影響を受けません）。女性には原発性無月経があります。エストロゲンの欠乏は骨端線を閉鎖しないため、両性の個体は背が高くなります。

アロマターゼの阻害

アロマターゼの阻害は、低エストロゲン症（低エストロゲンレベル）を引き起こす可能性があります。次の天然物はアロマターゼの抑制効果があることがわかっています。

特定の（白ボタン品種： アガリクスビスポーラス ）キノコの抽出物は、in vitroでアロマターゼを阻害することが示されています。

医薬品アロマターゼ阻害剤

閉経後の女性のエストロゲンの生産を停止するアロマターゼ阻害剤は、病変がエストロゲン受容体陽性であることが判明した乳癌患者の管理に有用になりました。現在臨床で使用されている阻害剤には、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールが含まれます。アロマターゼ阻害剤は、テストステロンの投与量がシステムに導入された後、エストロゲンのレベルが上昇するのを防ぐ方法として、テストステロン補充療法で男性に処方され始めています。