医学
アプロチニン
不明なパラメーターdrug_name
アプロチニンは、ウシの肺組織に由来する単量体（単鎖）球状ポリペプチドです。分子量6512で、58残基の長さの鎖に配置された16種類のアミノ酸で構成され、3つのジスルフィド、ねじれたβヘアピンを含む「小SSリッチ」タイプの安定したコンパクトな三次構造に折り畳まれますおよびC末端αヘリックス。
ウシBPTIのアミノ酸配列は、RPDFC LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED CMRTC GGAです。 10個の正に帯電したリジン（K）およびアルギニン（R）側鎖と、たった4つの負のアスパラギン酸（D）およびグルタミン酸（E）があり、その名前で塩基性を説明するタンパク質を強く塩基性にします。 （通常の発生源生物のため、BPTIはウシ膵臓トリプシン阻害剤と呼ばれることもあります。）
分子の高い安定性は、鎖の6つのシステインメンバー（Cys5-Cys55、Cys14-Cys38およびCys30-Cys51）をリンクする3つのジスルフィド結合によるものです。露出したループ上の長い塩基性リジン15側鎖（画像の左上）は、トリプシンの活性部位の特異性ポケットに非常にしっかりと結合し、その酵素作用を阻害します。 BPTIは、より長い前駆体配列として合成され、折り畳まれてから、上記の成熟配列に切断されます。
BPTIは、クニッツ型セリンプロテアーゼ阻害剤のタンパク質ファミリーの古典的なメンバーです。その生理学的機能には、膵臓での保存中のトリプシノーゲン前駆体の開裂による、少量が生成される場合の主要な消化酵素トリプシンの保護的阻害が含まれます。
薬物作用のメカニズム
アプロチニンは、いくつかのセリンプロテアーゼ、特に約125,000 IU / mlの濃度のトリプシン、キモトリプシン、プラスミン、および300,000 IU / mlのカリクレインの競合阻害剤です。カリクレインに対するその作用は、XIIa因子の形成の阻害につながります。その結果、凝固と線維素溶解の内因性経路の両方が阻害されます。プラスミンに対するその作用は、線維素溶解を独立して遅らせる。
薬効
重大な失血のリスクが高い心臓手術では、アプロチニンは出血、死亡率、入院期間を大幅に削減しました。高リスクの整形外科手術でも有益な効果が報告されました。肝移植では、利益に関する最初の報告は毒性に関する懸念によって影が薄くなりました。
2004年に行われたメタ分析では、冠動脈バイパス術（CABG）手術で輸血の必要量が39％減少しました。整形外科手術では、輸血の減少も同様に確認されました。
薬物の安全性
アプロチニンの安全性に関する懸念があります。アナフィラキシー（重度のアレルギー反応）は、初回使用時に1：200の割合で発生しますが、血清学（血中のアプロチニンに対する抗体の測定）は実際には予測されません。これらのテストの正しい解釈が難しいため、アナフィラキシーのリスク。
おそらく線維素溶解系の過活動阻害による血栓症はより高い率で発生する可能性がありますが、2006年までこの関連性に関する証拠は限られていました。同様に、腎機能の生化学的測定は時折悪化することが知られていましたが、これが結果に大きく影響するという証拠はありませんでした。 2006年に報告された心臓手術患者で行われた研究では、実際に急性腎不全、心筋梗塞、心不全、ならびに脳卒中および脳症のリスクがあることが示されました。研究の著者は、これらのリスクが記録されていない古い抗線維素溶解薬（トラネキサム酸など）を推奨しています。同じグループが2007年にデータを更新し、同様の調査結果を示しました。
2006年9月、バイエルAGは、アプロチニンおよびその他の抗線溶薬を投与された30,000人の患者の委託されたレトロスペクティブ研究の存在を証言中に明らかにしなかったことにより、FDAに過失しました。この研究では、アプロチニンには大きなリスクがあると結論付けられました。 FDAは、関係する研究者の1人から研究について警告を受けました。 FDAは懸念の声明を発表しましたが、彼らはこの薬が患者の特定の亜集団に利益をもたらすかもしれないという彼らの勧告を変更しませんでした。 2006年10月3日付の公衆衛生勧告更新で、FDAは「医師は、医療管理に失血の臨床的利益が必要で、潜在的なリスクを上回る状況にトラシロールの使用を制限することを検討し、患者を注意深く監視すること」を推奨しました。
2007年10月25日に、FDAは心臓手術集団における「抗線溶薬を使用した血液保存」（BART）無作為化試験に関する声明を発表しました。予備調査結果は、他の抗線溶薬（イプシロン-アミノカプロン酸およびトラネキサム酸）と比較して、アプロチニンが死亡のリスクを高める可能性があることを示唆しています。 2006年10月29日、食品医薬品局は、アプロチニンが重篤な腎臓および心血管毒性を有する可能性があるという警告を発行しました。生産者であるバイエルは、追加の観察研究により、死亡、重篤な腎障害、うっ血性心不全および脳卒中の可能性が増加する可能性があることを示したとFDAに報告した。 FDAは、臨床医に失血の減少の臨床的利益が医療管理に不可欠であり、潜在的なリスクを上回る状況に使用を制限することを考慮するよう警告しました。 2007年11月5日、バイエルはカナダの研究によりアプロチニンを中止すると発表し、心臓手術中の出血を防ぐために使用すると死亡のリスクが高まることを示しました。
2008年初頭に発表された2つの研究では、どちらもアプロチニンとアミノカプロン酸を比較し、死亡率がそれぞれ32％と64％増加したことを発見しました。ある研究では、透析と血行再建の必要性のリスクが増加していることがわかりました。
イタリアでは、アプロチニンによる牛海綿状脳症の伝染の症例は報告されていませんが、この懸念からこの薬は中止されました。
体外使用
採取した血液のチューブに少量のアプロチニンを加えて、グルカゴンなどの特定の急速に分解されたタンパク質の実験室測定を可能にします。
細胞生物学において、アプロチニンは酵素阻害剤として使用され、細胞および組織の溶解または均質化中のタンパク質分解を防ぎます。
アプロチニンはフルオレセインイソチオシアネートで標識できます。複合体は、その抗タンパク質分解および炭水化物結合特性を保持し、ウロン酸またはシアル酸が豊富な複合糖質（粘膜物質）を染色するための蛍光組織化学試薬として使用されています。
歴史
当初「カリクレイン不活性化因子」と名付けられたアプロチニンは、1930年に初めて牛耳下腺から分離され、1936年にウシ膵臓のトリプシン阻害剤として独立しました。1964年にウシ肺から精製されました。急性膵炎の治療では、それ自体の酵素による腺の破壊が病因の一部であると考えられています。大手術での使用は1960年代に始まりました。
BPTIは、構造生物学、実験および計算力学、突然変異誘発、およびフォールディング経路に関して最もよく研究されているタンパク質の1つです。 1970年にロバートフーバーの研究室で解決された最初のタンパク質結晶構造の1つであり、1980年代初頭にチューリッヒのETHにあるクルトヴスリッチの研究室でNMR分光法によって構造が決定された最初のタンパク質でした
1975年までに高解像度で構造が決定された小さく安定したタンパク質であるため、1977年にKarplusグループのJ. Andrew McCammonおよびBruce Gelinによって分子動力学計算を使用してシミュレートされた最初の科学的重要な高分子でしたハーバードで。その研究は、安定したタンパク質の内部に十分に詰められた芳香族側鎖でさえ、かなり急速に反転できるというマイクロ秒研究で発見された当時の驚くべき事実を確認した（マイクロ秒からミリ秒の時間スケール）。鎖に沿った個々のペプチドNH基の水素交換の速度定数は、最も露出した表面で測定するには速すぎるから、βシートの中心にある最も埋もれた水素結合基の多くの月に至るまで、NMRによって決定されました。これらの値は、ダイナミクスシミュレーションで見られる動きの度合いともかなりよく相関しています。
BPTIは、タンパク質の折り畳みのプロセス、3Dでの特定の配列へのポリペプチド鎖の自己集合に関する知識の開発において重要でした。 6つのCys側鎖間の正確な対合を達成する問題は、in vitroで成熟配列を折り畳むための非ネイティブ中間体を必要とする、BPTIの鎖末端に近い2つの埋め込み、近接一緒にSSのために特に困難であることが示された（それが後でありました前駆体配列が生体内でより容易に折り畳まれることを発見した）。 BPTIは、1992年のThomas Creightonによるタンパク質折りたたみ大要の表紙画像でした。
現在の調査結果
ラットでのある科学研究では、アプロチニンによる治療が、C。neoformans感染中の血液脳関門の破壊を防ぐことが報告されました。
