アンジオジェニン

リボヌクレアーゼ5としても知られるアンジオジェニン （Ang）は、ヒトではANG遺伝子によってコードされる123アミノ酸の小さなタンパク質です。アンジオジェニンは、血管新生のプロセスを介した新しい血管の強力な刺激因子です。 Angは細胞のRNAを加水分解し、タンパク質合成のレベルを調整し、DNAと相互作用してrRNAの発現をプロモーターのように増加させます。 Angは、血管新生およびアポトーシスを抑制する遺伝子発現の活性化を介して、癌および神経疾患に関連しています。

関数

アンジオジェニンは、正常および腫瘍成長における血管新生に関与する重要なタンパク質です。アンジオジェニンは内皮細胞および平滑筋細胞と相互作用し、細胞の移動、浸潤、増殖、および管状構造の形成をもたらします。 Angは平滑筋細胞と内皮細胞の両方のアクチンに結合して、基底膜のラミニンとフィブロネクチン層を分解するプロテアーゼとプラスミンの産生を上方制御するタンパク質分解カスケードを活性化する複合体を形成します。基底膜および細胞外マトリックスの分解により、内皮細胞が血管周囲組織に浸透して移動することができます。内皮細胞の細胞膜でAng相互作用により活性化されるシグナル伝達経路は、細胞外シグナル関連キナーゼ1/2（ERK1 / 2）とプロテインキナーゼB / Aktを生成します。これらのタンパク質の活性化は、基底膜の浸潤とさらなる血管新生に関連する細胞増殖につながります。血管新生プロセスで最も重要なステップは、Angの細胞核への転座です。 Angが核に移行すると、rDNAの上流遺伝子間領域内のCTリッチ（CTCTCTCTCTCTCTCTCTCCCTCTC）アンジオジェニン結合要素（ABE）に結合することにより、rRNA転写を強化し、その後血管新生を誘導する他の血管新生因子を活性化します。

しかし、アンジオジェニンは、ウシ膵臓リボヌクレアーゼ（RNase）Aのアミノ酸配列と33％同一のアミノ酸配列であるという点で、血管新生に関与する多くのタンパク質の中でもユニークです。AngはRNase Aと同じ一般的な触媒特性を持っています、ピリミジンの3 '側を優先的に切断し、リン酸転移/加水分解メカニズムに従います。アンジオジェニンにはRNase Aと同じ触媒残基が多く含まれていますが、RNase Aよりも標準RNA基質の切断効率が105〜106倍低くなっています。この非効率の理由は、触媒部位をブロックするグルタミンからなる117残基によるものです。突然変異によるこの残基の除去は、リボヌクレアーゼ活性を11〜30倍増加させます。この明らかな弱点にもかかわらず、Angの酵素活性は生物学的活性に不可欠であるようです：重要な触媒部位残基（ヒスチジン13およびヒスチジン114）の置換は、常にtRNAに対するリボヌクレアーゼ活性の両方を10,000倍減少させ、血管新生活性をほぼ完全に無効にします。

疾患

癌

Angは、血管新生と細胞生存におけるその機能により、癌の病理において顕著な役割を果たします。 Angには血管新生活性があるため、Angは癌の治療法の候補になります。 Angと腫瘍の関係の研究は、2つの間の接続の証拠を提供します。核へのAngの転座は転写rRNAのアップレギュレーションを引き起こし、Angのノックダウン株はダウンレギュレーションを引き起こします。転座をブロックするAng阻害剤の存在は、腫瘍成長と全体的な血管新生の減少をもたらしました。HeLa細胞は、細胞密度に関係なくAngを核に転座させます。ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）では、細胞が特定の密度に達した後、核へのAngの転座が停止しますが、HeLa細胞ではその位置を超えて転座が続きました。 Angの阻害は、HeLa細胞の増殖能力に影響を与え、可能な治療の効果的な標的を提案します。

神経変性疾患

運動ニューロン（MN）を保護するAngの能力により、Ang変異と筋萎縮性側索硬化症（ALS）の間の因果関係がありそうです。 Angに関連する血管新生因子は、中枢神経系とMNを直接保護する可能性があります。野生型Angの実験により、ALSを発症したマウスのMN変性が遅くなり、ALS治療におけるAngタンパク質療法のさらなる発展の証拠が得られました。パーキンソン病におけるアンジオジェニンの発現は、α-シヌクレイン（α-syn）凝集が存在すると劇的に減少します。ドーパミン産生細胞に適用された外因性アンジオジェニンは、PKB / AKTのリン酸化を引き起こし、この複合体の活性化は、細胞がパーキンソン様誘導物質にさらされたときにカスパーゼ3の切断とアポトーシスを阻害します。

遺伝子

選択的スプライシングにより、同じタンパク質をコードする2つの転写バリアントが生成されます。この遺伝子と、リボヌクレアーゼ、RNase Aファミリー、4つの共有プロモーター、5 'エクソンをコードする遺伝子。各遺伝子は、完全なコード領域を含むユニークな下流エクソンにスプライスします。