アナグレリド

アナグレリド （Agrylin / Xagrid、Shire and Thromboreductin、AOP Orphan Pharmaceuticals AG）は、本態性血小板増加症（本態性血小板血症としても知られる）の治療、または血小板の過剰産生に使用される薬剤です。また、慢性骨髄性白血病の治療にも使用されています。

Anagrelide制御放出（GALE-401）は、本態性血小板増加症の治療のためにGalena Biopharmaによる第III相臨床試験中です。

医療用途

アナグレリドは、特に現在の患者の治療が不十分な場合に、本態性血小板増加症の治療に使用されます。アナグレリドに適した本態性血小板増加症患者は、多くの場合、次の1つ以上の要因を満たします。

• 60歳以上
• 1000×109 / Lを超える血小板数
• 血栓症の歴史

2005年のMedical Research Councilランダム化試験によると、ヒドロキシ尿素とアスピリンの組み合わせは、本態性血小板増加症の初期管理においてアナグレリドとアスピリンの組み合わせよりも優れています。ヒドロキシ尿素治療群では、骨髄線維症、動脈血栓症、出血の可能性は低かったが、静脈血栓症の発生率はわずかに高かった。アナグレリドは、ヒドロキシ尿素が効果的でないことが判明した場合に役立ちます。

副作用

一般的な副作用は、頭痛、下痢、異常な衰弱/疲労、脱毛、吐き気です。

上記の同じMRC試験では、骨髄線維症患者の一般的な特徴である骨髄線維症に対するアナグレリドの効果も分析しました。アナグレリドの使用は、ヒドロキシ尿素が使用されたものと比較した場合、レティキュリン沈着の程度（線維化が起こるメカニズム）の急速な増加と関連していた。骨髄増殖性疾患の患者は、骨髄線維症の増加が非常に遅く、ある程度変動することが知られています。この傾向はアナグレライドによって加速される可能性があります。この線維症の増加は、ヘモグロビンの進行に伴うヘモグロビンの低下と関連しているように見えました。アナグレリドの停止（および患者のヒドロキシ尿素への切り替え）は、骨髄線維化の程度を逆転させるように思われました。したがって、アナグレリドの患者は、特に貧血が発症する場合、または最初に存在する場合はより顕著になる場合、骨髄レチキュリンスコアについて定期的に監視する必要がある場合があります。

あまり一般的でない副作用には、うっ血性心不全、心筋梗塞、心筋症、心肥大、完全な心臓ブロック、心房細動、脳血管障害、心膜炎、肺浸潤、肺線維症、肺高血圧、膵炎、胃/十二指腸潰瘍、腎障害/腎不全、発作。

これらの問題のため、アナグレリドは一般に本態性血小板増加症の第一選択療法として考慮すべきではありません。

作用機序

アナグレリドは、巨核球からの血小板の成熟を阻害することにより作用します。ホスホジエステラーゼ阻害剤であることが知られていますが、作用の正確なメカニズムは不明です。ホスホジエステラーゼ-IIの強力な（IC50 = 36nM）阻害剤です。 PDE-3とホスホリパーゼA2を阻害します。

合成

抗血小板活性を持つホスホジエステラーゼ阻害剤。

塩化ベンジル1とグリシンのエチルエステルとの縮合により、アルキル化生成物2が得られます。ニトロ基の還元によりアニリンが生じ、これと臭化シアンとの反応により、おそらく初期中間体としてシアナミド3が得られます。脂肪族の追加は、キナゾリン環の形成につながります（ 4 ）。新しく形成されたイミドとエステルの間のアミド形成は、イミダゾロン環を形成するのに役立ち、シーケンスの詳細に関係なく、アナグレリドが得られます（ 5 ）。