アルファ-1アンチトリプシン欠乏症

アルファ1アンチトリプシン欠乏症 （ A1ADまたはAATD ）は、肺疾患または肝疾患を引き起こす可能性のある遺伝的障害です。肺の問題の発症は、通常20〜50歳です。これは、息切れ、喘鳴、または肺感染症のリスク増加をもたらす可能性があります。合併症には、COPD、肝硬変、新生児黄und、または脂肪織炎が含まれる場合があります。

A1ADは、SERPINA1遺伝子の変異が原因で、α-1アンチトリプシン（A1AT）が十分でないことが原因です。肺疾患の危険因子には、喫煙と環境塵が含まれます。根底にあるメカニズムには、ブロックされていない好中球エラスターゼと肝臓での異常なA1ATの蓄積が含まれます。これは常染色体共優性であり、1つの欠陥対立遺伝子は2つの欠陥対立遺伝子よりも軽度の疾患を引き起こす傾向があることを意味します。診断は症状に基づいて疑われ、血液検査または遺伝子検査によって確認されます。

肺疾患の治療には、気管支拡張薬、吸入ステロイド、および感染症の発生時に抗生物質が含まれる場合があります。A1ATタンパク質の静脈内注入または重度の疾患の肺移植も推奨される場合があります。重度の肝疾患のある人では、肝移植が選択肢になるかもしれません。喫煙を避けることをお勧めします。インフルエンザ、肺炎球菌、肝炎の予防接種も推奨されます。喫煙者の平均寿命は50歳ですが、喫煙していない人の寿命はほぼ正常です。

この病気は、ヨーロッパ系の2,500人に約1人が罹患しています。深刻な欠乏は5,000人に約1人で発生します。アジア人ではまれです。 COPD患者の約3％がこの状態にあると考えられています。アルファ1アンチトリプシン欠乏症は、1960年代に初めて説明されました。

兆候と症状

A1AD患者は、喫煙歴がなくても30代または40代に慢性閉塞性肺疾患（肺気腫）を発症することがありますが、喫煙はリスクを大幅に増加させます。症状には、息切れ（労作時およびその後の安静時）、喘鳴、sの産生が含まれる場合があります。症状は、再発性呼吸器感染症または喘息に似ている場合があります。

A1ADのより重篤な形態は、肝機能を損ない、肝硬変および肝不全を引き起こす可能性があります（15％）。新生児では、アルファ-1アンチトリプシン欠乏症は、黄onの早期発症に続き、黄undの長期化を引き起こす可能性があります。それは、新生児の肝臓移植の主な理由です。

COPDおよび慢性肝疾患とは別に、α1-アンチトリプシン欠乏症は壊死性脂肪織炎（皮膚の状態）および血管の炎症が多くの臓器に影響を与えるが、主に肺と腎臓に影響を及ぼす多発血管炎を伴う肉芽腫症に関連しています。

遺伝学

セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードA、メンバー1（ SERPINA1 ）は、タンパク質α-1アンチトリプシンをコードする遺伝子です。 SERPINA1は染色体14q32に局在しています。 SERPINA1遺伝子の75を超える変異が同定されており、その多くは臨床的に重要な効果があります。重度の欠乏症の最も一般的な原因であるPiZは、342位置のグルタミン酸からリジンへの突然変異（dbSNP：rs28929474）を引き起こす単一塩基対置換です。一方、PiSは264位置のグルタミン酸からバリンへの突然変異（dbSNP：rs17580 ）。他のよりまれな形式が説明されています（OMIMを参照）。

病態生理

アルファ-1アンチトリプシン（A1AT）は肝臓で産生され、その機能の1つは、結合組織を破壊する酵素である好中球エラスターゼから肺を保護することです。アルファ-1アンチトリプシンの正常血中濃度は分析方法によって異なる場合がありますが、通常は約1.0〜2.7 g / lです。 PiSS、PiMZ、およびPiSZ遺伝子型を持つ個人では、A1ATの血中レベルは正常レベルの40〜60％に低下します。これは通常、喫煙していない人のエラスターゼの影響から肺を保護するのに十分です。しかし、PiZZ遺伝子型を持つ個人では、A1ATレベルは正常の15％未満であり、若い年齢で汎小葉気腫を発症する可能性があります。 A1ATは適切に分泌されず、肝臓に蓄積するため、これらの人々の10〜15％が肝線維症または肝硬変を発症します。このような場合の肝生検では、PAS陽性のジアスターゼ耐性顆粒が明らかになります。ジアスターゼ感受性のグリコーゲンやその他のムチンとは異なり（すなわち、ジアスターゼ処理はPAS染色を無効にします）、A1AT欠損肝細胞は、ジアスターゼ処理後でもPASで染色されます。

タバコの煙は、A1ADを持つ人にとって特に有害です。気道の炎症反応を増加させることに加えて、タバコの煙は、必須メチオニン残基をスルホキシド型に酸化することにより、アルファ-1アンチトリプシンを直接不活性化し、酵素活性を2000倍減少させます。

診断

A1AT欠乏症は多くの患者で未診断のままです。患者は通常、根本的な原因のないCOPDであると表示されます。すべてのCOPD患者の約1％が実際にA1AT欠乏症であると推定されています。 COPD、原因不明の肝疾患、原因不明の気管支拡張症、多発血管炎または壊死性脂肪織炎を伴う肉芽腫症の患者には、検査が推奨されます。アメリカのガイドラインは、COPDのすべての人を検査することを推奨していますが、英国のガイドラインは、喫煙歴が限られている、または家族歴のある若い年齢でCOPDを発症する人にのみ推奨しています。実行される最初のテストは、血清A1ATレベルです。低レベルのA1ATは診断を確認し、A1ATタンパク質表現型およびA1ATジェノタイピングによるその後の評価を引き続き実施する必要があります。

タンパク質電気泳動では、A1ATと他のアルファ1位置のマイナータンパク質（アガロースゲル）を完全に区別できないため、比濁法または免疫比濁法を使用して、アンチトリプシンをより直接的かつ特異的に測定できます。したがって、タンパク質電気泳動は、欠陥がある可能性が高い個人をスクリーニングおよび識別するのに役立ちます。 A1ATは、pH範囲4.5〜5.5で等電点電気泳動（IEF）によりさらに分析され、タンパク質は等電点またはpH勾配の電荷に従ってゲル内を移動します。通常のA1ATは、このようなIEFゲルの中心に向かって移動するため、Mと呼ばれます。他のバリアントは機能が少なく、Mバンドの近位または遠位のどちらに走るかによって、ALおよびNZと呼ばれます。 IEFに異常なバンドが存在することは、アルファ1アンチトリプシン欠乏症の存在を意味します。同定された突然変異の数はアルファベットの文字数を超えているため、上記のピッツバーグの突然変異のように、この分野の最新の発見に添え字が追加されました。すべての人がA1AT遺伝子の2つのコピーを持っているので、遺伝子の2つの異なるコピーを持つヘテロ接合体は、エレクトロフォーカシングで2つの異なるバンドを持つことがありますが、遺伝子の発現を無効にする1つのヌル変異体を持つヘテロ接合体は1つのバンドのみを示します。血液検査の結果では、IEFの結果は、たとえばPiMMと表記されます。Piはプロテアーゼ阻害剤を表し、「MM」はその人のバンディングパターンです。

他の検出方法には、in vitroでの酵素結合免疫吸着検定法および放射状免疫拡散法の使用が含まれます。血液中のアルファ-1アンチトリプシンレベルは遺伝子型に依存します。いくつかの変異型は適切に折りたたまないため、プロテアソームの破壊の標的になりますが、他の変異型は重合する傾向があり、その後小胞体に保持されます。一般的な遺伝子型のいくつかの血清レベルは次のとおりです。

PiMM：100％（通常）
PiMS：A1ATの正常な血清レベルの80％
PiSS：A1ATの正常な血清レベルの60％
PiMZ：A1ATの正常な血清レベルの60％
PiSZ：A1ATの正常な血清レベルの40％
PiZZ：10-15％（重度のアルファ-1アンチトリプシン欠乏症）

処理

肺疾患の治療には、気管支拡張薬、吸入ステロイド、および感染症の発生時に抗生物質が含まれる場合があります。A1ATタンパク質の静脈内注入または重度の疾患の肺移植も推奨される場合があります。重度の肝疾患のある人では、肝移植が選択肢になるかもしれません。喫煙を避け、インフルエンザ、肺炎球菌、肝炎の予防接種を受けることも推奨されます。

A1ADによる肺疾患のある人は、寄付されたヒト血漿に由来するアルファ1アンチトリプシンの静脈内注入を受けることがあります。この増強療法は、病気の経過を阻止し、肺へのさらなる損傷を止めると考えられています。 A1AT補充療法の有効性に関する長期研究は利用できません。現在、患者は肺気腫症状の発症後にのみ増強療法を開始することが推奨されています。

2015年現在、米国、カナダ、およびヨーロッパのいくつかの国に4つのIV増強療法メーカーがあります。静脈内（IV）療法は、増強療法の標準的な方法です。研究者は吸入療法を探求しています。 IV増強療法は以下の企業によって製造されており、投与量と有効性の点で互いに臨床的に同一であることが示されています。

増強療法は肝疾患のある人には適していません。 A1AD関連の肝障害の治療は、病気の症状を緩和することに焦点を合わせています。重症例では、肝移植が必要になる場合があります。

疫学

北ヨーロッパおよびイベリアの祖先の人々は、A1ADのリスクが最も高くなっています。 4％がPiZ対立遺伝子を保有しています。 625人に1人から2000年に1人がホモ接合体です。

別の研究では、1550人に1人の頻度と0.026の遺伝子頻度が検出されました。 PiZZバリアントの最も高い有病率は、北および西ヨーロッパ諸国で記録され、平均遺伝子頻度は0.0140です。

歴史

A1ADは、スウェーデンのルンド大学で1963年にCarl-Bertil Laurell（1919–2001）によって発見されました。 Laurellは、医学常駐のSten Erikssonと一緒に、1500個のサンプルのうち5個でタンパク質電気泳動にα1バンドが存在しないことに気付いた後に発見しました。 5人の患者サンプルのうち3人が若年で肺気腫を発症したことが判明しました。

肝臓病との関連は、6年後にHarvey Sharp らが作成しました。肝疾患との関連でA1ADを説明した。

研究

A1ATの組換え型および吸入型が研究されています。他の実験的療法は、肝臓でのポリマー形成の防止を目的としています。