抗腫瘍薬のアルキル化

アルキル化抗腫瘍薬は、アルキル基（CnH2n + 1）をDNAに付着させる癌治療で使用されるアルキル化剤です。

アルキル基は、プリン環の7番窒素原子でDNAのグアニン塩基に結合します。

一般に、がん細胞は正常な細胞よりも速く増殖し、エラー修正が少ないため、がん細胞はアルキル化などのDNA損傷に敏感です。アルキル化剤は、いくつかの癌の治療に使用されます。しかし、それらは正常細胞（細胞毒性）、特に消化管、骨髄、test丸、卵巣などの頻繁に分裂する細胞に対しても毒性があり、生殖能の損失を引き起こす可能性があります。ほとんどのアルキル化剤も発がん性があります。温熱療法は、アルキル化剤の効果を高めるのに特に効果的です。

歴史

化学療法で使用する前、アルキル化剤は第一次世界大戦で硫黄マスタード（「マスタードガス」）および関連する化学兵器として使用することでよく知られていました。窒素マスタードは医学的に使用された最初のアルキル化剤であり、最初の近代的ながん化学療法。グッドマン、ギルマン、その他は1942年にエール大学で窒素マスタードの研究を開始し、治療に対するマウスの実験腫瘍の劇的であるが非常に多様な反応に続いて、これらの薬剤はその年の後半にヒトで初めて試験されました。ホジキン病リンパ肉腫、白血病、およびその他の悪性腫瘍に対する塩酸メチルビス（B-クロロエチル）エミン塩酸塩（メクロレタミン、ムスタイン）およびトリス（B-クロロエチル）アミン塩酸塩の使用は、腫瘍塊の顕著なが一時的な溶解をもたらしました。戦争ガスプログラムを取り巻く秘密のため、これらの結果は1946年まで公開されませんでした。これらの出版物は、以前は存在しなかった癌化学療法の分野で急速な進歩を促し、治療効果を持つ新しいアルキル化剤が次の20年にわたって発見されました。

マスタードガスにさらされた生存者が白血球減少症になったイタリアのバーリでの1943年の事件の後、グッドマンとギルマンは癌の潜在的な治療としてナイトロジェンマスタードを研究するよう促されたという一般的な神話があります。実際、動物と人間の試験は前年に始まっていましたが、ギルマンは、ナイトロジェンマスタードの初期の試験の詳細な説明でそのようなエピソードについて言及しておらず、マスタードガスの骨髄抑制効果は世界大戦の終わり以来知られていました私。

非特異的に作用するエージェント

いくつかのアルキル化剤は、細胞に存在する条件下で活性です。そして、それらを毒性にする同じメカニズムにより、抗癌剤として使用することができます。彼らは、DNAを直接攻撃するDNA二重らせん鎖のグアニン核酸塩基を架橋することにより、腫瘍の成長を止めます。これにより、ストランドがほどけて分離できなくなります。これはDNA複製に必要なので、細胞はもはや分裂できません。これらの薬物は非特異的に作用します。

アクティベーションが必要なエージェント

一部の物質は、生体内で活性物質に変換する必要があります（例、シクロホスファミド）。

シクロホスファミドは、最も強力な免疫抑制物質の1つです。少量で、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、多発血管炎を伴う肉芽腫症、およびその他の自己免疫疾患の治療に非常に効果的です。高用量は汎血球減少症と出血性膀胱炎を引き起こします。

ジアルキル化剤、リンペットアタッチメント、およびモノアルキル化剤

ジアルキル化剤は2つの異なる7-N-グアニン残基と反応することができ、これらが異なるDNA鎖にある場合、結果はDNA鎖の架橋であり、DNA二重らせんのほどけを防ぎます。 2つのグアニン残基が同じ鎖にある場合、結果はDNAへの薬物分子のリンペット付着と呼ばれます。ブスルファンは、ジアルキル化剤の例です。1,4-ブタンジオールのメタンスルホン酸ジエステルです。メタンスルホン酸は脱離基として除去できます。分子の両端はDNA塩基によって攻撃され、2つの異なる塩基間にブチレン架橋を生成します。

モノアルキル化剤は、1つの7-Nのグアニンとのみ反応できます。

リンペットの付着とモノアルキル化は、二重らせんの2本のDNA鎖の分離を妨げませんが、重要なDNA処理酵素がDNAにアクセスするのを防ぎます。最終結果は、細胞成長の阻害またはアポトーシスの刺激、細胞自殺です。

例

Anatomical Therapeutic Chemical Classification Systemでは、アルキル化剤はL01Aに分類されます。

古典的なアルキル化剤

薬剤の多くは「古典的アルキル化剤」として知られています。これらには真のアルキル基が含まれ、他のアルキル化剤のいくつかよりも長い間知られています。例には、メルファランとクロラムブシルが含まれます。

次の3つのグループは、ほとんどの場合「クラシック」と見なされます。

窒素マスタード
- シクロホスファミド—現代で最も広く使用されているアルキル化剤。
- クロルメチンはメクロレタミンまたはムスチン（HN2）としても知られています—規制当局の承認を取得した最初のアルキル化剤です。
- ウラムスチンまたはウラシルマスタード
- メルファラン
- クロラムブシル
- イホスファミド
- ベンダムスチン
ニトロソウレア
- カルムスチン
- ロムスチン
- ストレプトゾシン
アルキルスルホン酸塩
- ブスルファン

アルキル化のような

プラチナベースの化学療法薬（プラチナアナログと呼ばれる）も同様に作用します。これらの薬剤にはアルキル基はありませんが、それでもDNAを損傷します。それらは、DNA修復を妨げるためにDNAに恒久的に調整されるため、「アルキル化のような」と呼ばれることもあります。

白金
- シスプラチン
- カルボプラチン
- ジシクロプラチン
- エプタプラチン
- ロバプラチン
- ミリプラチン
- ネダプラチン
- オキサリプラチン
- ピコプラチン
- サトラプラチン
- 四硝酸トリプラチン

これらの薬剤はグアニンのN7にも結合します。

非古典的

特定のアルキル化剤は、「非古典的」と呼ばれることがあります。このカテゴリに含まれるアイテムについて完全なコンセンサスはありませんが、一般的には次のとおりです。

プロカルバジン
アルトレタミン
一部の情報源は、非古典的カテゴリーからトリアゼン（ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド）を明示的に除外しています。しかし、他の情報源ではダカルバジンが非古典的であると記載されており、一部にはテモゾロミドが含まれています。
プラチナエージェントは、非古典的とも呼ばれます。

制限事項

抗腫瘍薬のアルキル化には限界があります。それらの機能は、DNA修復酵素O-6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）の存在下では制限されることがわかっています。アルキル化剤による二本鎖DNAの架橋は、細胞DNA修復機構MGMTによって阻害されます。 MGMTプロモーター領域がメチル化されている場合、細胞はMGMTを生成しなくなるため、アルキル化剤に対する反応性が高まります。神経膠腫におけるMGMTプロモーターのメチル化は、アルキル化剤に対する腫瘍の反応性の有用な予測因子です。