急性前骨髄球性白血病

急性前骨髄球性白血病 （ APML 、 APL ）は、白血球の癌である急性骨髄性白血病（AML）のサブタイプです。 APLでは、前骨髄球と呼ばれる未熟な顆粒球の異常な蓄積があります。この疾患は、レチノイン酸受容体アルファ（ RARαまたはRARA ）遺伝子を含む染色体転座を特徴とし、オールトランスレチノイン酸（ATRA;トレチノイン）療法に対する反応性により、AMLの他の形態とは区別されます。急性前骨髄球性白血病は、1957年にフランスおよびノルウェーの医師によって、生存期間の中央値が1週間未満の超急性の致命的な病気として最初に特徴付けられました。今日、予後は劇的に改善されました。ある研究によると、10年生存率は約80〜90％と推定されています。

兆候と症状

症状は一般的にAMLに似ている傾向があり、次の症状が考えられます。

• 血球減少症

低血小板からの簡単な出血には以下が含まれます：

• あざ（斑状出血）
• 歯肉出血
• 鼻出血（鼻血）
• 月経出血の増加（月経過多）

病因

急性前骨髄球性白血病は、17番染色体上のレチノイン酸受容体α遺伝子（ RARA ）が関与する染色体転座を特徴としています。 APLの症例の95％で、17番染色体上のレチノイン酸受容体アルファ（ RARA ）遺伝子は、15番染色体上の前骨髄球性白血病遺伝子（ PML ）との相互転座に関与し、転座はt（15; 17）（q24 ; q21）。 RAR受容体は、転写の調節のためにレチノイン酸に依存しています。

RARAを前骨髄球性白血病のジンクフィンガー（ PLZFとしても知られているZBTB16 ）、 ヌクレオフォスミン （ NPM1 ）、核マトリックス関連（ NUMA1 ）、シグナル変換器および転写活性化因子5b（ STAT5B ）、プロテインキナーゼ調節サブユニット1α（ PRKAR1A ）、PAPOLAおよびCPSF1と相互作用する因子（ FIP1L1 ）、BCL6コリプレッサー（ BCOR ）、または2A（ OBFC2Aとも呼ばれるNABP1 ）遺伝子を含むオリゴヌクレオチド/オリゴ糖結合フォールド。これらの再配列のいくつかは、ATRAに敏感であるか、ATRAが非常にまれであるためにATRAに未知の感度を持っています。 STAT5B / RARAおよびPLZF / RARAは、ATRAに耐性があることが知られています。

PMLとRARAの融合により、機能が変化したハイブリッドタンパク質が発現します。この融合タンパク質は、細胞のDNA上の部位に高い親和性で結合し、顆粒球の転写と分化をブロックします。それは、核共抑制因子（NCOR）分子とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の相互作用を強化することで実現します。 RARAが関与する染色体転座は開始イベントであると考えられていますが、白血病の発症には追加の変異が必要です。

RAR-α/ PLZF遺伝子融合は、トレチノイン療法に反応せず、標準のアントラサイクリン化学療法に反応しにくいAPLのサブタイプを生成します。したがって、このサブセットの患者では長期転帰が悪化します。

診断

急性前骨髄球性白血病は、血液膜や骨髄穿刺液の生検や生検のほか、特徴的な再編成に基づいて、他のタイプのAMLと区別することができます。末梢血塗抹標本に複数のAuerロッド（ファゴット細胞と呼ばれる）を含む前骨髄球の存在は、急性前骨髄球性白血病を強く示唆しています。確定診断には、 PML / RARA融合遺伝子の検査が必要です。これは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、または末梢血または骨髄の従来の細胞遺伝学によって行われます。この突然変異には、染色体15および17の長腕の転座が含まれます。まれに、細胞遺伝学的検査では検出できない潜在的な転座が発生することがあります。このような場合、診断を確認するにはPCRテストが不可欠です。

処理

初期治療

APLは、ビタミンAの酸型であるオールトランスレチノイン酸（ATRA;トレチノイン）に対する感受性により、白血病の中でも独特です。ATRAで処理すると、NCOR-HDACL複合体がRARから解離し、DNA転写と未熟白血病前骨髄球の分化が可能になります発癌性転写因子とその異常な作用を標的とすることにより、成熟した顆粒球になります。他の化学療法とは異なり、ATRAは悪性細胞を直接殺しません。 ATRAは白血病前骨髄球の最終分化を誘導し、その後これらの分化した悪性細胞は自然にアポトーシスを起こします。 ATRA単独で寛解を誘導することができますが、同時の「伝統的な」化学療法がなければ短命です。 2013年現在、同時化学療法の治療基準は三酸化ヒ素になり、ATRAと組み合わせてATRA-ATOと呼ばれています。 2013年以前は、治療の標準はアントラサイクリン（例、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンまたはミトキサントロン）ベースの化学療法でした。両方の化学療法は、より好ましい副作用プロファイルを有する三酸化ヒ素の患者の約90％で臨床的寛解をもたらします。

ATRA療法は、レチノイン酸症候群のユニークな副作用と関連しています。これは呼吸困難、発熱、体重増加、末梢浮腫の発症と関連しており、デキサメタゾンで治療されます。レチノイン酸症候群の病因は、分化中の前骨髄球からのサイトカイン放出による毛細血管漏出症候群に起因しています。

モノクローナル抗体のゲムツズマブオゾガマイシンは、APLの治療薬として成功裏に使用されていますが、薬物の潜在的な毒性に関する懸念から米国市場から撤退しており、現在オーストラリア、カナダ、または英国では販売されていません。 ATRAと併用すると、APL患者の約84％で反応が得られます。これは、ATRAおよびアントラサイクリンベースの治療を受けた患者で見られる割合に匹敵します。アントラサイクリンベースの治療よりも心毒性が少ないため、これらの患者には好ましい場合があります。

維持療法

安定した寛解が誘導された後、以前の標準的な治療は、メトトレキサート、メルカプトプリンおよびATRAによる2年間の維持化学療法を受けることでした。圧密療法なしで患者の大部分が再発した。 2000年のヨーロッパのAPL研究では、地固め化学療法（ATRAを含まない）療法を受けなかった人の2年再発率は27％でしたが、地固め療法を受けた人の11％でした（p 0.01）。同様に、2000年の米国のAPL研究では、ATRAメンテナンスを受けていない人の生存率はわずか36％でしたが、ATRAメンテナンスを受けた人の生存率は61％でした。

しかし、2013年に標準治療となったATRA-ATO後の地固め療法に関する最近の研究では、この療法後の低リスク患者の維持療法は不要である可能性がありますが、これは物議を醸しています。

再発または難治性の病気

三酸化ヒ素（As2O3）は現在、再発/難治性疾患の治療について評価されています。三酸化ヒ素による寛解が報告されています。研究は、ヒ素が核体を再編成し、変異体PML-RAR融合タンパク質を分解することを示しています。ヒ素はまた、カスパーゼ活性を増加させ、アポトーシスを誘発します。高リスク患者の再発率を低下させます。日本では、合成レチノイドであるタミバロテンが、ATRA耐性APLの治療薬としての使用が認可されています。

治験薬

いくつかの証拠は、APLの治療におけるバルプロ酸やボリノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の潜在的な治療的有用性を支持しています。ある研究によると、シナモン抽出物は急性骨髄性白血病HL-60細胞のアポトーシス過程に影響を及ぼします。

予後

予後は一般に他の白血病と比べて良好です。他の白血病と比較して発症が急性であるため、早期死亡が比較的一般的です。未治療の場合、生存期間の中央値は1か月未満です。それは非常に致命的な病気から非常に治りやすい病気に変わりました。早期死亡の原因は、最も一般的には重度の出血であり、多くの場合、頭蓋内出血です。出血による早期死亡は、医療への十分なアクセスがある国では5〜10％の患者で発生し、発展途上国では20〜30％の患者で発生します。出血による早期死亡の危険因子には、診断の遅れ、治療開始の遅れ、入院時の白血球数の増加が含まれます。治療の進歩にもかかわらず、スタンフォード大学のスコット・マクレラン、ブルーノ・メデイロス、アッシュ・アリザデを含むいくつかのグループが説明するように、早期死亡率は比較的一定のままでした。

再発率は非常に低いです。寛解後のほとんどの死亡は、ある研究では患者の8％で発生した二次悪性腫瘍などの他の原因によるものです。この研究では、二次悪性腫瘍が死亡の41％を占め、心臓病が29％を占めました。生存率は6。3年で88％、7。9年で82％でした。

別の研究では、10年生存率は約77％と推定されました。

疫学

急性前骨髄球性白血病は、AML症例の10〜12％を占めています。年齢の中央値は約30〜40歳で、AMLの他のサブタイプ（70歳）よりもかなり若いです。発生率は、ラテンアメリカまたは南ヨーロッパを起源とする個人の間で高くなっています。また、トポイソメラーゼII阻害剤（アントラサイクリンやエトポシドなど）による治療を受けている患者では、これらの薬剤の発癌性の影響により二次的な悪性腫瘍として発生する可能性があります。 APL患者の約40％には、8トリソミーや17染色体などの染色体異常もありますが、これらは長期的な結果に影響を与えないようです。