急性巨核芽球性白血病

急性巨核芽球性白血病 （ AMKL ）は、悪性巨核芽球が異常に増殖し、さまざまな組織を損傷する生命を脅かす白血病です。巨核芽球は、血小板形成系統の中で最も未熟な前駆細胞です。それらは前巨核球に成熟し、最終的には、細胞が膜で囲まれた粒子、すなわち血小板を循環に放出する巨核球になります。血小板は、血液の正常な凝固にとって重要です。悪性巨核芽細胞は通常、優勢な増殖および組織損傷細胞であるが、同様に悪性の子孫である前巨核球および巨核球は、悪性腫瘍のさまざまな原因である。

AMKLは一般に、急性骨髄性白血病（AML）のサブタイプと見なされています。より正式には、フランス-アメリカ-イギリスの分類のAML-M7カテゴリ、およびAML-Not Another Specifiedサブカテゴリの2016年の世界保健機関によって分類されます。

急性巨核芽球性白血病は、根本的な原因、症状の年齢、治療への反応、予後が異なる3つの異なるグループに分類されます。これらのグループは次のとおりです。ダウン症候群の幼児に発生するAMKL、つまりDS-AMKL。ダウン症候群のない小児、すなわち非DS-AMKL（小児急性巨核芽球性白血病または小児AMKLとも呼ばれる）で発生するAMKL;および非DS成人、すなわち成人AMKLで発生するAMKL。 AMKLはまれではありますが、DS-AMKLで最も一般的なAMLの形態であり、ダウン症候群のない子供よりもダウン症候群の子供で約500倍多く発生します。非DS-AMKLおよび成人AMLKはまれであり、白血病のAML-M7カテゴリーと診断されたすべての個人の1％未満を占めています。

DS-AMKL

病態生理

ダウン症候群の人は、ほぼ常に染色体21の正常な2コピーではなく3コピーを持っています。主要な染色体21遺伝子の余分なコピーは、 GATA1遺伝子の特定のタイプの不活化変異の発生を促進することにより、AMKLに対する感受性の増加の根底にあります。 GATA1遺伝子はX染色体上に存在し、2つの転写因子GATA1と短いバージョンGATA1-Sをコードしています。 GATA1およびGATA1-Sは、巨核球の前巨核球、巨核球、および血小板への成熟、ならびに赤芽球の赤血球への成熟を制御する遺伝子の発現の調節に貢献しています。 GATA1-Sは、巨核芽球の成熟を促進する遺伝子のいくつかの制御においてGATA1よりも活性が低いように見えますが、巨核芽球の増殖の刺激においてはGATA1よりも活性があります。この遺伝子にGATA1-Sを作らせるがGATA1を作らせないさまざまなGATA1変異は、血小板前駆細胞の過剰増殖、循環血小板レベルの減少、循環赤血球レベルの軽度の減少、および発達をもたらします一過性骨髄増殖性疾患（TMD）の。 TMDは、引用されたGATA1遺伝子の切り詰められた突然変異のために、非悪性巨核芽球と下行細胞の過剰な増殖を伴う障害です。 TMDはDS-AMKLの必要な前身です。

引用されたタイプのGATA1トランケーション変異の1つを持つダウン症候群の胎児および新生児は、まれに無症候性（すなわち、サイレントTMD）ですが、子宮内または未熟巨核芽球の生蓄積の最初の数ヶ月間、時には生命にかかわる傷害をより頻繁に示すに、胎児の血液形成器官、肝臓、および他の組織。最大20％の症例で致命的ですが、TMDの乳児の最大80人が4ヶ月以内に病気から完全に回復します。ただし、症候性またはサイレントTMDの既往歴のある個人の約10％が4年以内にDS-AMKLを発症します。この期間中に、これらの個人は、元の切り捨てられたGATA1変異を有する巨核芽球の体細胞変異を獲得する可能性があります。これらの新たに獲得された突然変異は、突然変異を切り捨てたGATAT1と染色体21遺伝子の過剰コピーとの相互作用に起因するようです。これらの変異に苦しむ遺伝子には、 TP53、FLT3、ERG、DYRK1A、CHAF1B、HLCS、RUNX1、MIR125B2 （microRNA MiR125B2CTCF、 STAG2、RAD21、SMC3、SMC1A、NIPBL、SUZ12、PRC2、JAK1、JAK2、JAK3、 MPL、KRAS、NRAS 、およびSH2B3サイレントまたは症候性TMDを有する個人で発生するかどうかにかかわらず、これらの変異の少なくとも1つはおそらくいくつかは、DS-AMKLの発症に関与または関与すると推定されます。

一過性骨髄増殖性疾患およびDS-AMKLのまれなケースは、ダウン症候群を持たない人に発生します。これらの個人は通常、TMDの病歴があり、主要な染色体21遺伝子の余分なコピー、 GATA1のトランケーション変異、および前のセクションにリストされた1つ以上の遺伝子の体細胞変異を常に持つ巨核芽球を持っています。これらの個人は、21番染色体上の遺伝子の一部のみの余分なコピーを持っています。21番染色体のみのこの重複は、a）ロバートソン転座、21番染色体の一部が別の染色体上で複製されます。 b）染色体21の一部のみが重複している部分トリソミー21）; c）染色体21に2本の長いアームが含まれるが短いアームは含まれないアイソ染色体。またはd）重複。この染色体または他の染色体に余分な染色体21遺伝子があります。これらの個人で発生するAMKLはDS-AMKLとして分類されます。

プレゼンテーション

DS-AMKLは、ほとんどの場合1〜2歳の子供に現れますが、ほとんどの場合、TMDの既往がある4歳未満です。この歴史を考えると、これらの子供たちは通常、医学的に完全な血球数検査を受けます。したがって、異常に出現する血小板および血小板前駆細胞、特に巨核芽球の血中濃度が上昇し、赤血球の血中濃度が低下することがよくあります。通常、DS-AMKLはゆっくりと進行し、苦しむ子供たちは徐々に血球数のより深刻な変化を発症し、貧血による疲労や息切れなどのこれらの発症の症状を徐々に発症します。進行性疾患の場合、DS-AMKLを有する個人は、肝臓の肥大、脾臓の肥大、皮膚の白血病（すなわち、白血病浸潤による皮膚結節）、または白血球停滞（すなわち、白血球停滞）のような急性骨髄性白血病疾患により典型的な徴候および症状を示すことがあります循環芽細胞（すなわち、早期前駆細胞）の過剰な上昇が微小循環を塞ぎ、生命を脅かす心臓、肺、および神経機能障害を引き起こす緊急事態）。

診断

幼児のDS-AMKLの診断は、TMDの病歴によって示されます。血液または骨髄塗抹標本でのこれらの細胞の形態によって定義される、血液および/または骨髄に巨核芽球表現型を有する芽細胞の存在の増加の所見（例えば、有核細胞の≥20％）;骨髄線維症のために骨髄吸引液が得られない;フローサイトメトリーおよび免疫組織化学によって決定される血小板前駆細胞系統の免疫表現型解析。悪性巨核芽球は、通常、核細胞質比が高い中型から大型の細胞です。核クロマチンは高密度で均質です。過剰に空胞化されている可能性のある、乏しい可変の好塩基性細胞質があります。巨核芽球の一部では不規則な細胞質境界がしばしば認められ、時折出芽する非定型血小板に似た突起が見られます。巨核芽球はミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性を欠き、スーダンブラックBでネガティブに染色されます。これらはアルファナフチルブチレートエステラーゼネガティブであり、通常細胞質内に散在する塊または顆粒で変化するアルファナフチルアセテートエステラーゼ活性を示します。 PASジアスターゼ染色は、ネガティブからフォーカルまたは顆粒陽性、強くポジティブに変化します。多くの場合、フローサイトメトリーによって行われる白血病芽細胞の表面抗原の免疫化学分析は、AMKLのCD41、CD42b、CD51、およびフォンウィルブランド因子に対して陽性ですが、白血病に対してはそうではありません非血小板悪性細胞を含む。

指示され、利用可能な場合、DS-AMKLの診断はさらにサポートされます。巨核球制限抗原（CD41およびCD61）に対するモノクローナル抗体を使用した免疫表現型解析およびDNAシーケンスにより、GATA1転写因子ではなくGATA1-Sが生成されると予測されるGATA1変異を検出します。

処理

すべてのタイプのAMKLに使用される化学療法レジメンは、AMLに使用されるものと同様です。安全性と有効性の第3相試験の最終確認は、シタラビンとダウノルビシンによる4サイクルの導入療法と、それに続くシタラビンとL-アスパラギナーゼからなる単一コースの強化療法で構成され、3回の追加用量の中枢神経系強化コースで終了しました髄腔内シタラビンDS-AMKL患者はAMLの治療に高シタラビン投与量を使用したレジメンの毒性効果に非常に敏感であることが判明したため、この研究でのサイトアラビンの投与量は低く抑えられました。低用量のシタラビン療法は、DS-AMKLで優れた結果を達成し、全体的な毒性は比較的低く、現在、この疾患の好ましい治療法として推奨されています。

自家造血幹細胞移植（すなわち、移植される個人に由来する幹細胞の移植）は、DS-AMKLの1つの大規模研究で無再発生存率を改善しませんでした。同種造血幹細胞移植（すなわち、別の個人に由来する幹細胞の移植）は自家移植よりも良好な無病生存率が得られ、最近の非対照研究に基づいて、最初の化学療法誘発完全寛解後に再発したDS-AMKL症例では考慮すべきである。

予後

DS-AMKLの第3相臨床試験における5年間のイベントフリー生存率、無病生存率、および全生存率は、それぞれ79、89、84％でした。Lで使用されたのと同様の治療レジメンを使用する他の研究フェーズ3臨床研究では、全生存率が〜80％、長期生存率が74〜91％と報告されています。しかし、化学療法後に再発したDS-AMKL患者の見通しははるかに悪く、1件の研究では3年の全生存率はわずか26％です。また、初期化学療法の成功と、この移植を行ったDS-AMKL患者の結果が比較的悪いことを考えると、DS-AMKLでの幹細胞移植の役割はほとんどないようです。

非DS-AMKL

病態生理

非Down-AMKLで発生する最も一般的な遺伝的異常は、染色体1の位置13の短腕またはpアーム（つまり1p13）と染色体22の位置13のpアーム（つまり22p13）の間の非相互転座です。非相互転座は、相同体ではない、つまり同じ染色体の母方および父方のコピーではない2つの染色体間の遺伝子の交換です。この特定の転座は、t（1; 22）（p13; q13）と呼ばれ、主に幼児で発生しますが、非DS-AMKLの7歳までの子供でも見られます。この転座は、染色体1とRBM15-MLK1融合遺伝子を作成するために、染色体22上のMKL1遺伝子 （またMRTFA呼ばれる）にRBM15遺伝子を含みます。マウスの研究では、 Mkl1遺伝子（マウス遺伝子の最初の文字のみが大文字になっている）産物であるMLK1が転写因子SRFと相互作用して、さまざまな遺伝子の発現を刺激することが示されています。ＭＬＫ１は、マウス巨核芽球の成熟に必要である：それがない場合、巨核芽球および前巨核球は異常に増殖するが、巨核球は数が少なく、異常な形態を有する。マウス研究では、Rbm15の生成物であるRMB15が核内受容体コレプレッサー1、核内受容体コレプレッサー2（SMRTとも呼ばれる）、およびRBPJ核タンパク質と相互作用して、成熟に関与するさまざまな遺伝子の発現を抑制することも示されています血小板、骨髄およびリンパ球前駆細胞の。その結果、RBM15-MLK1融合タンパク質は、RPBJ標的遺伝子を刺激しながら、MLK1標的遺伝子を抑制するように無秩序に作用します。これは、成体マウスのごく一部で、Notchシグナル経路を過剰に活性化し、他の異常の中でも特に、胎児の造血の拡大とAMKLの発生を引き起こします。これらのイベントは、他の、まだ定義されていない、ヒト非ダウンAMLKの発生を説明する発癌性（すなわち、癌を引き起こす）イベントを伴わなければならないと想定されています。他の多くの遺伝的異常は、非DS-AMLKの発症に関連しています。これらには、複雑な染色体再配列とさまざまな遺伝子のコピー数の増加が含まれます。 t（1; 22）（p13; q13）転座に加えて、非DS-AMKLと診断された372人の研究における一般的な遺伝的異常には以下が含まれます：染色体11の長い（すなわちq）アームの位置23での遺伝子の再配列; CBFA2T3-GLIS2融合タンパク質の産生をもたらすinv（16）（p13.3q24.3）として示されるp13.3とq24.3の間に発生する16番染色体の反転。染色体数は、46の正常値から47から50の範囲まで増加します。これらおよび非Down-AMKLで検出された他の多くの遺伝的異常と疾患の発症との関係については、さらなる調査が必要です。

プレゼンテーション

非DS-AMKLは、すべての年齢の新生児、幼児、および子供に発生します。ダウン症候群の欠如、TMDの病歴、および4歳を超える可能性のある子供の発生を除き、非DS-AMKLの個人は、DS-AMKLで見られる多くの症状、兆候、および血液学的所見を呈します。しかし、非DS-AMKLはDS-AMKLよりも攻撃的で急速に進行する障害です。それにも関わらず、非DS-AMKLの提示はDS-AMKLに似ており、肝臓の肥大、脾臓の肥大、皮膚の白血病、および白血球停滞などの1つ以上の髄外の徴候または疾患の症状を伴わないことが多い。

診断

非DS-AMKLの診断は、ダウン症候群ではないが、DS-AMKLで見られるのと同じ臨床症状、兆候、血液学的異常、および特殊な検査所見を示す小児で行われます。これらの子供は、疾患に関連する遺伝的異常の1つ以上を負いますが、GATA1変異の不活性化、染色体21遺伝子の余分なコピー、またはDS-AMKLに関連する他の遺伝的異常は受けません。非DS-AMKLには、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、骨髄線維症、異常な巨核球、大赤血球性赤血球生成、好中球産生の欠陥、ほとんどの循環細胞の血中濃度低下を特徴とする障害に類似した多くの臨床的および実験的特徴がありますすなわち汎血球減少症）、および低レベルの循環芽細胞。 AMKLの特徴（DS-AMKLの診断のセクションを参照）および遺伝的異常についての循環および骨髄芽球の分析は、2つの疾患を区別するのに役立ちます。

処理

シタラビン、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシンなど）を含むさまざまな集中化学療法プロトコルで1990年から2014年に非DS-AMKLで治療された153人の患者のレビューで、症例の25％でヒト幹細胞移植の全体的な確率4年生存率、4年イベントフリー生存の確率、および4年累積再発率の確率は、それぞれ56％、51％、および29％でした。上記のDS-AMKLの治療に使用されるものと同様のより最近の治療レジメン（AMLの治療に使用される高用量のシタラビンを使用することを除く）は、より良い結果をもたらし、非DS-AMKLに推奨されています。このレジメンに対する反応は、非DS-AMKLで見られるものに近づきました。つまり、その完全寛解と推定10年生存率は両方とも76％でした。 DS-AMKL治療レジメンと同様に、最初の化学療法による完全寛解後に再発した非DS-AMKL症例では、自家幹細胞骨髄移植ではなく同種移植を考慮する必要があります。さらなる研究は、この最近の癌化学療法レジメンに加えて、最初の寛解後に再発した場合の同種骨髄移植が非DS-AMKLの好ましい治療であることを示している可能性があります。

予後

シタラビン、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシンなど）を含むさまざまな集中化学療法プロトコルで1990年から2014年に非DS-AMKLで治療された153人の患者のレビューで、症例の25％でヒト幹細胞移植の全体的な確率4年生存率、4年イベントフリー生存の確率、および4年累積再発率の確率は、それぞれ56％、51％、および29％でした。上記のDS-AMKLで説明した治療レジメンを与えられた非DS-AMKLの患者は、以前に考案された治療レジメンで治療された患者よりも予後がはるかに良かった：これらのレジメンを使用した全生存率は76％と推定されました。

成人AMKL

病態生理

成人AMKLは、他の骨髄増殖性新生物（MPN）、すなわち慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、および原発性骨髄線維症の進行から生じます。成人AMKLのあるレビューでは、49症例の25％がこれらのMPNの1つに続発するとみなされました。これらの二次AMKL症例の背後にあるメカニズムは不明であるが、位置q21およびq26での染色体3の反転、すなわちinv（3）（q21q26）は成人AMKLのこれらの二次症例でしばしば見られる。

成人AMKLのまれな症例にも縦隔胚細胞腫瘍があります。これらの腫瘍は、生殖細胞の悪性腫瘍、すなわち精子および卵子細胞を生じさせる原始細胞です。成体AMKLでは、成体AMKLに関連する縦隔胚細胞腫瘍はセミノーマではなく（すなわち、精子細胞株に由来するものではありません）、AMKLの診断の前または付随して発生しますが、AMKLの診断後は発生しません。これらの個人の骨髄細胞における3つの最も一般的な遺伝的異常（すべての症例の〜65％を表す）は、染色体12のpアームの逆位、8トリソミー、および余分なX染色体でした。これらの症例のいくつかでは、悪性血小板前駆細胞の遺伝的異常は、悪性縦隔生殖細胞の遺伝的異常と類似していた。これらの結果および他の分析の結果は、2つの悪性腫瘍が共通の創立細胞クローン（すなわち、遺伝的に同一の細胞のセット）に由来することを示唆しています。

全体として、成人AMKLで発生する最も一般的な遺伝的異常は、以前に説明されたinv（（3）（q21q26）逆位、位置34の9番染色体のq腕と位置11の22番染色体のq腕の間の転座、すなわち（ t（9:22）（q34：q11）、および5番染色体または7番染色体のさまざまな異常。後者の2つの染色体の異常は、骨髄異形成関連の変化（未熟な血液細胞の優位性）に関連するAMLでもよく見られますこれらの遺伝的異常の背後にある根底にある悪性腫瘍のメカニズムがある場合は、さらなる研究が必要です。

プレゼンテーション

成人AMKLは、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症、または縦隔胚細胞腫瘍の事前診断を受けている、および/またはそれを呈している個人に発生する可能性があります。縦隔胚細胞腫瘍に関連するAMKLは、典型的には若い成人、すなわち13〜36歳（平均24歳）で発生します。すべての症例の約20％を占める18歳以下の子供に発生する症例は、DS-AMKL以外のカテゴリーと見なすことができます。縦隔胚細胞腫瘍に関連しない疾患の症例は、グループとして50歳から70歳を中心とした年齢の中央値がより高い成人に発生します。この障害は、非DS-AMKLおよびDS-AMKLよりもはるかに劇症であり、一般的に、より深刻な血液学的症状（例、貧血関連）および髄外症状（例、臓器肥大、白血病皮膚）の発生率がはるかに高いAMKLの他の2つの形式。

診断

成人AMKLは一般に60歳代および70歳代の成人に発生しますが、13歳の青年に見られることがあります。MPNの既往歴または縦隔芽細胞の存在を示す既往歴または現在の所見がある場合に診断が疑われます細胞腫瘍。すべての場合において、成人AMKLの診断は、DS-AMKLの診断に使用されるのと同じ決定、例えば、血液および/または骨髄の芽細胞の増加、これらの芽細胞が血小板系統特異的マーカーを有するという免疫化学的証拠、および病気に関連しているこれらの芽球の遺伝的異常。

処理

成体AMKLは、DS-AMKLおよび非DS-AMKLで使用される治療レジメンに対する反応性が低いままです。これらの治療により、43〜50％の完全寛解率が得られました。

予後

この疾患の治療を受けた患者における成人AMKLの予後は、AMKLの他の形態の予後をはるかに下回っています。全生存期間の中央値はわずか18〜41週間で、5年生存率はわずか10〜11パーセントです。これらの統計の大幅な改善には、病気を引き起こす根本的なメカニズムに向けられた新しいアプローチが必要になるでしょう。